Cytarabin

Anwendung

Cytarabin ist ein Antimetabolit und wird in Kombination mit anderen Zytostatika in eingesetzt zur:

• Remissionseinleitung, Konsolidierung und Erhaltungstherapie akuter nichtlymphatischer Leukämien
• Remissionseinleitung und Konsolidierung akuter lymphatischer Leukämien
• intrathekalen Prophylaxe und Behandlung leukämischer Infiltrationen des Zentralnervensystems
• Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen von intermediärem und hohem Malignitätsgrad im Erwachsenenalter
• Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen im Kindesalter

Anwendungsart

Cytarabin kann als intravenöse, intramuskuläre, subkutane und intrathekale Injektion oder als Infusion angewendet werden.

Wirkmechanismus

Cytarabin gehört zu den sogenannten Antimetaboliten, die sich als Purine oder Pyrimidine tarnen, die zu den Bausteinen der DNA gehören und verhindern, dass diese während der S-Phase des Zellzyklus in die DNA eingebaut werden, wodurch die DNA-Synthese gestoppt wird.

Sobald Cytarabin in die Zelle aufgenommen wurde, wird der Wirkstoff in das Arabinosylcytosintriphosphat (Ara-CTP) umgewandelt, welches kompetitiv DNA-Polymerasen hemmt. Darüber hinaus wird die DNA-Synthese durch Einbau von Cytarabin in die DNA gehemmt.

Pharmakokinetik

Resorption

• Nach subkutaner Injektion werden maximale Plasmakonzentrationen innerhalb von 20 bis 60 Minuten erreicht. Anschließend fallen die Konzentrationen biphasisch ab.
• Die Kinetik nach subkutaner Anwendung ist mit derjenigen nach intravenöser Bolusinjektion vergleichbar. Die Bioverfügbarkeit ist bei beiden Anwendungsarten gleich.
• Bei kontinuierlicher intravenöser Infusion konventioneller Dosen von 100 bis 200 mg/m² Körperoberfläche werden Plasmakonzentrationen von 0,04 bis 0,6 µmol/l erreicht.
• Bei Hochdosistherapien mit mindestens 1 g/m² Körperoberfläche, meist 1 bis 3 g/m² alle zwölf Stunden als ein- bis zweistündige Infusion über sechs Tage, werden Cytarabin-Plasmaspiegel von 10 bis 140 µmol/l erreicht.

Verteilung

• Die Plasmaeiweißbindung von Cytarabin beträgt 2 bis 20 %.
• Cytarabin passiert die Blut-Liquor-Schranke.
• Im Liquor werden bei Dauerinfusion Konzentrationen von 10 bis 40 % der Plasmakonzentrationen erreicht.

Metabolismus

• Cytarabin wird nach intravenöser Gabe durch Cytidin-Desaminase in der Leber und in anderen Geweben rasch und nahezu vollständig zum inaktiven Uracil-Metaboliten Ara-U abgebaut.
• Ein kleiner Teil von Cytarabin wird intrazellulär durch Kinasen zum aktiven Metaboliten Ara-CTP phosphoryliert.

Elimination

• Die Elimination aus dem Plasma verläuft eng gekoppelt an die Metabolisierung.
• Die initiale Halbwertszeit beträgt 1,4 bis 7,5 Minuten.
• Die terminale Plasmahalbwertszeit liegt bei etwa 10 bis 200 Minuten, im Durchschnitt bei 120 Minuten.
• Aus dem Liquor wird Cytarabin aufgrund der geringen Desaminase-Aktivität im zentralen Nervensystem deutlich langsamer eliminiert. Die Halbwertszeit im Liquor beträgt zwei bis elf Stunden.
• Nach konventionellen oder hohen Dosen werden nur 4 bis 10 % der applizierten Dosis unverändert renal ausgeschieden.
• Innerhalb der ersten 24 Stunden werden 71 bis 96 % der Dosis als Ara-U über den Urin ausgeschieden.

Dosierung

Dosisempfehlungen werden auf Grundlage des Körpergewichts (KG) (mg/kg) oder auf Grundlage der Körperoberfläche (KOF) (mg/m²) gegeben und können der jeweiligen Leitlinie entnommen werden.

Nebenwirkungen

Zu den häufigen und sehr häufigen Nebenwirkungen einer Therapie mit Cytarabin zählen:

• Blutbildveränderungen sowie Hämorrhagien
• Cytarabin-Syndrom (gekennzeichnet durch Fieber, Myalgien, Knochenschmerzen, makulopapulösen Ausschlag, Konjunktivitis sowie gelegentlich Brustschmerz) 
• Zerebrale Störungen, Kopfschmerzen, Somnolenz sowie Krampfanfälle
• Konjunktivitis, Keratitis sowie Photophobie
• Mukositis, Schleimhautulzerationen sowie schwere Diarrhoen
• Anstieg der cholestaseanzeigenden Enzyme und Hyperbilirubinämie
• Makulopapulöses Exanthem und Alopezie
• Gewebeschädigungen am Injektionsort sowie Thrombophlebitis

Weitere mögliche Nebenwirkungen unter Cytarabin umfassen:

• Lentigo
• Gelbsucht
• Darmnekrose und nekrotisierende Kolitis
• Budd-Chiari-Syndrom
• Akute Perikarditis
• Lungenödem sowie interstitielle Pneumonie 
• Allergische Reaktionen vom Soforttyp
• Schwindel 
• Neutrophile ekkrine Hidradenitis und Erythem des Ohrs (sogenannte Ara-C-Ohren) 
• Myalgien und Arthralgien
• Anstieg des Plasmakreatinins
• Nierenfunktionsstörungen
• Immunsuppression sowie Sepsis

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Cytarabin zu beachten:

• Myelotoxische Interaktionen mit anderen knochenmarktoxischen Therapiemodalitäten (insbesondere andere Zytostatika, Bestrahlung) sind bei entsprechender Komedikation zu erwarten.
• Digoxin/β-Acetyldigoxin: Digoxinspiegel müssen laufend überwacht werden. Bereits eine Einzeldosis Cytarabin kann zu einer reversiblen Senkung des Steady-State-Digoxin-Plasmaspiegels und zu einer verminderten renalen Glykosidelimination führen. Da dies bei Digitoxin offensichtlich nicht der Fall ist, bietet sich für Patienten unter Cytarabin-Therapie eine Umstellung von Digoxin auf Digitoxin an.
• Gentamicin-Antagonismus: Cytarabin scheint in vitro die Empfindlichkeit von K. pneumoniae gegenüber Gentamicin zu vermindern. Bei Nichtansprechen auf Gentamicin ist gegebenenfalls ein Wechsel des Antibiotikums angezeigt.
• Flucytosin: In Einzelfällen wurde gezeigt, dass die antimykotische Aktivität von Flucytosin durch Cytarabin gehemmt werden kann.
• Cytarabin kann mit der Bestimmung des Proteinanteils in der Zerebrospinalflüssigkeit durch Turbidimetrie (Trübungsmessung) oder mittels Folin-Ciocalteau-Methode interferieren

Kontraindikationen

Cytarabin darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Leuko,- Thrombo- und Erythrozytopenie nichtmaligner Ätiologie
• Schwangerschaft
• Stillzeit

Darüber hinaus soll eine Hochdosistherapie mit Cytarabin bei Patienten über 60 Jahren nur mit besonders strenger Risikoabwägung erfolgen.

Schwangerschaft

Da die Anwendung von Cytarabin während der Schwangerschaft zu schwerwiegenden Schädigungen des Ungeborenen führen kann, darf Cytarabin während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich (vitale Indikation).

Stillzeit

Während der Behandlung mit Cytarabin darf nicht gestillt werden.

Verkehrstüchtigkeit

Da es unter der Anwendung von Cytarabin zu Erbrechen, Schwindel oder Augenbeschwerden kommen kann, ist eine Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen
von Maschinen möglich.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Cytarabin zu beachten:

• Überwachung: Regelmäßige Kontrollen von Blutbild, Leber- und Nierenfunktion sowie Serum-Harnsäure sind erforderlich. Supportive Maßnahmen müssen verfügbar sein.
• Hyperurikämie: Bei hohen Blastenzahlen oder ausgedehnten Tumormassen wird eine Prophylaxe gegen Hyperurikämie empfohlen.
• Anaphylaxie: Unter Cytarabin können anaphylaktische Reaktionen auftreten. Ein anaphylaktischer Schock mit akutem Herz-Lungen-Versagen und erforderlicher Reanimation wurde nach intravenöser Gabe beschrieben.
• Tumorlyse-Syndrom: Durch raschen Zerfall neoplastischer Zellen kann Cytarabin eine sekundäre Hyperurikämie auslösen. Die Harnsäurewerte sollen überwacht und bei Bedarf geeignete Maßnahmen eingeleitet werden.
• Leber- und Nierenfunktionsstörung: Bei vorbestehender Leber- oder Nierenfunktionsstörung kann insbesondere unter höheren Dosen das Risiko zentralnervöser Toxizität erhöht sein. Eine vorsichtige Anwendung und gegebenenfalls Dosisanpassung sind erforderlich.
• Hochdosistherapie: Bei Hochdosistherapie mit 2 bis 3 g/m2 Cytarabin können schwere, teilweise tödliche ZNS-, gastrointestinale und pulmonale Toxizitäten auftreten.
• ZNS-Toxizität: Mögliche zentralnervöse Nebenwirkungen sind meist reversible zerebrale oder zerebelläre Störungen mit Persönlichkeitsveränderungen, Somnolenz, Krampfanfällen oder Koma. Bei Hinweisen auf ZNS-Toxizität ist eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich.
• Pulmonale Toxizität: Unter Hochdosistherapie wurden Lungenödem und akutes Atemnotsyndrom berichtet. Eine fortlaufende Kontrolle der Lungenfunktion ist erforderlich.
• Ophthalmologische Toxizität: Unter Hochdosistherapie können reversible korneale Toxizität und hämorrhagische Konjunktivitis auftreten. Regelmäßige Augenspülungen, meist mit Kortikosteroid-haltigen Augentropfen, werden zur Vorbeugung okulärer Komplikationen empfohlen.
• Gastrointestinale Toxizität: Schwere gastrointestinale Ulzerationen, Pneumatosis cystoides intestinalis, Peritonitis, Sepsis, Leberabszess, Darmnekrosen und nekrotisierende Kolitis können auftreten. Bei schweren gastrointestinalen Reaktionen sind antiemetische und supportive Maßnahmen angezeigt.
• Lebertoxizität: Unter Hochdosistherapie kann ein Leberschaden mit Hyperbilirubinämie auftreten.
• Hautreaktionen: Sehr selten kann ein schweres Exanthem mit Desquamation auftreten.
• Neuropathien: Nach hochdosierter Anwendung in Kombination mit Daunorubicin und Asparaginase wurden selten periphere motorische und sensorische Neuropathien beschrieben. Eine engmaschige Überwachung und gegebenenfalls Dosisanpassung sind erforderlich, um irreversible neurologische Schäden zu vermeiden.
• Kardiomyopathie: Bei experimenteller Hochdosistherapie mit Cytarabin und Cyclophosphamid zur Vorbereitung einer Knochenmarktransplantation wurden Kardiomyopathien mit teilweise tödlichem Ausgang beobachtet.
• Übelkeit und Erbrechen: Eine rasche intravenöse Gabe unter Hochdosistherapie kann zu Übelkeit und anhaltendem Erbrechen führen. Eine Infusionsgabe kann diese Beschwerden abschwächen.
• Knochenmarkdepression: Aufgrund der ausgeprägten Myelosuppression besteht ein erhöhtes Risiko für Blutungen und schwere Infektionen. Bei Induktions- und Konsolidierungstherapie kann eine sterile Isolation erforderlich sein.
• Impfungen: Während der Behandlung mit Cytarabin sollen keine Lebendimpfstoffe angewendet werden.
• Allergische Reaktionen: Bei Hinweisen auf die Entwicklung einer Allergie ist eine besondere Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich.
• Intrathekale und intravenöse Anwendung: Bei gleichzeitiger intrathekaler und intravenöser Gabe ist das Risiko einer Rückenmarkstoxizität erhöht.
• Intrathekale Anwendung: Auch die intrathekale Anwendung kann systemische toxische Wirkungen verursachen. Eine sorgfältige Kontrolle der hämatologischen Parameter ist erforderlich.
• Teratogenität und Mutagenität: Cytarabin ist teratogen und mutagen.
• Kontaktvermeidung: Haut- und Schleimhautkontakt, insbesondere im Bereich der Augen, ist zu vermeiden.
• Extravasation: Eine Extravasation während der intravenösen Gabe muss vermieden werden, da schwere lokale Gewebeschäden auftreten können. Bei Anzeichen einer Extravasation ist die Verabreichung sofort abzubrechen.
• Kombinationstherapie: Bei Kombination mit anderen Arzneimitteln können Abdominalschmerzen, Peritonitis und Guajaktest-positive Kolitis mit Neutropenie und Thrombozytopenie auftreten.
• Pädiatrische Patienten: Bei Kindern mit akuter myeloischer Leukämie wurden sehr selten verzögerte progressive aszendierende Paralysen mit tödlichem Ausgang nach gleichzeitiger intrathekaler und intravenöser Anwendung von Cytarabin in Kombination mit anderen Arzneimitteln berichtet.
• Pankreatitis: Unter Kombinationstherapie mit anderen Arzneimitteln kann eine akute Pankreatitis auftreten.

Alternativen

Weitere Pyrimidin-Analoga sind:

• Fluorouracil
• Tegafur
• Gemcitabin
• Capecitabin
• Azacitidin
• Decitabin