Dabigatran

Anwendung

Dabigatran wird angewendet zur:

• Primärprävention von venösen thromboembolischen Ereignissen bei erwachsenen Patienten nach elektivem chirurgischen Hüft- oder Kniegelenksersatz.
• Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern und einem oder mehreren Risikofaktoren.
• Behandlung tiefer Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prävention von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen.
• Behandlung von venösen thromboembolischen Ereignissen (VTE) und Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen ab dem Zeitpunkt, ab dem sie weiche Nahrung schlucken können, bis zum Alter von unter 18 Jahren.

Anwendungsart

Dabigatran ist als Hartkapseln (75 mg, 110 mg, 150 mg) sowie als überzogenes Granulat in mehreren Wirkstärken erhältlich.

Hartkapseln können bei Erwachsenen sowie bei Kindern und Jugendlichen ab 8 Jahren angewendet werden, sofern die Kapseln im Ganzen geschluckt werden können.

Überzogenes Granulat ist zur Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren vorgesehen, sobald sie in der Lage sind, weiche Nahrung zu schlucken.

Wirkmechanismus

Dabigatran ist ein stark wirksamer, kompetitiver, reversibler direkter Inhibitor von Thrombin. Thrombin spaltet innerhalb der Gerinnungskaskade als Serinprotease Fibrinogen zu Fibrin. Durch die Thrombinhemmung wird somit die Thrombusentstehung unterbunden. Dabigatran hemmt sowohl freies als auch fibringebundenes Thrombin und die thrombininduzierte Thrombozytenaggregation.

Pharmakokinetik

Resorption

• Nach oraler Gabe wird das Prodrug Dabigatranetexilat rasch resorbiert und durch Esterasen in Plasma und Leber zu Dabigatran umgewandelt.
• Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 6,5 %.
• Die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb von 0,5 bis 2 Stunden erreicht.

Verteilung

• Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 34–35 %.
• Das Verteilungsvolumen liegt bei etwa 60–70 l.

Metabolisierung

• Dabigatran unterliegt keiner Metabolisierung über das Cytochrom-P450-System.
• Durch Konjugation entstehen pharmakologisch aktive Acylglucuronide.

Elimination

• Dabigatran wird überwiegend unverändert renal eliminiert.
• Die terminale Halbwertszeit beträgt etwa 12–14 Stunden und verlängert sich bei eingeschränkter Nierenfunktion.

Dosierung

Erwachsene

• Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei nicht valvulärem Vorhofflimmern: 150 mg Dabigatran zweimal täglich.
• Behandlung von TVT und LE sowie Prävention rezidivierender Ereignisse: 150 mg Dabigatran zweimal täglich im Anschluss an eine mindestens 5-tägige Behandlung mit einem parenteralen Antikoagulans.

Kinder und Jugendliche

• Die Dosierung richtet sich nach Körpergewicht und Alter (siehe Dosierungstabellen der Fachinformation) und erfolgt zweimal täglich im Abstand von etwa 12 Stunden.
• Bei einem Wechsel zwischen den Darreichungsformen kann eine Anpassung der Dosierung erforderlich sein.
• Eine Behandlung darf nur bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m² erfolgen.

Dosisanpassung

Eine Dosisanpassung ist erforderlich bzw. zu erwägen bei:

• Patienten ≥ 80 Jahre.
• Patienten im Alter von 75–79 Jahren, abhängig vom individuellen Blutungsrisiko.
• Erhöhtem Blutungsrisiko (z. B. gastrointestinale Risikofaktoren oder Begleitmedikation).
• Mäßig eingeschränkter Nierenfunktion bei Erwachsenen (Kreatinin-Clearance 30–50 ml/min), insbesondere bei zusätzlichem Blutungsrisiko.
• Gleichzeitiger Anwendung leichter bis mäßiger P-Glykoprotein-Inhibitoren (z. B. Verapamil, Amiodaron, Chinidin).
• Primärprävention venöser thromboembolischer Ereignisse nach orthopädischen Eingriffen bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko.

Nebenwirkungen

Häufig:

• Blutungen (z. B. gastrointestinal, urogenital, nasal)
• Dyspepsie
• Übelkeit
• Diarrhoe

Gelegentlich:

• Anämie
• Hämoglobin vermindert
• Hämatom
• Intrakranielle Blutung
• Erbrechen
• Bauchschmerzen
• Selten bis sehr selten:
• Thrombozytopenie
• Agranulozytose
• Anaphylaktische Reaktionen
• Angioödem

Im Fall einer unkontrollierbaren Blutung steht mit Idarucizumab ein spezifisches Antidot für Dabigatran zur Verfügung.

Wechselwirkungen

Dabigatranetexilat ist ein Substrat des Effluxtransporters P-Glykoprotein. Bei gleichzeitiger Anwendung von P-Glykoproteinhemmern kann es zu einer erhöhten Dabigatran-Exposition und einem erhöhten Blutungsrisiko kommen. Die gleichzeitige Anwendung mit starken P-Glykoproteinhemmern (z. B. Ketoconazol, Dronedaron, Itraconazol , Ciclosporin, Glecaprevir/Pibrentasvir) ist kontraindiziert. P-Glykoproteininduktoren können die Dabigatran-Plasmakonzentration vermindern und sollten nicht gleichzeitig angewendet werden.

Kontraindikation

Dabigatran ist kontraindiziert bei

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Akuten, klinisch relevanten Blutungen.
• Läsionen oder klinischen Situationen mit einem signifikanten Risiko schwerer Blutungen.
• Schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) bei erwachsenen Patienten.
• Nierenfunktionsstörung bei Kindern und Jugendlichen mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) < 50 ml/min/1,73 m².
• Lebererkrankungen oder Beeinträchtigung der Leberfunktion, die Auswirkungen auf das Überleben erwarten lässt.
• Gleichzeitiger Anwendung anderer Antikoagulanzien, außer unter besonderen Umständen (z. B. Umstellung der Antikoagulation).
• Gleichzeitiger Behandlung mit starken P-Glykoprotein-Inhibitoren, einschließlich systemisch angewendetem Ketoconazol, Ciclosporin, Itraconazol, Dronedaron sowie der
• Fixkombination aus Glecaprevir und Pibrentasvir.
• Patienten mit künstlichen (mechanischen) Herzklappen, die eine gerinnungshemmende Therapie benötigen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Daten zur Anwendung von Dabigatran in der Schwangerschaft sind sehr begrenzt. Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität. Eine Anwendung während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen, es sei denn, sie ist unbedingt erforderlich.

Das Stillen sollte während der Behandlung mit Dabigatran unterbrochen werden.

Für den Menschen liegen keine Daten zur Fertilität vor.

Verkehrstüchtigkeit

Dabigatran hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Weitere Informationen sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.

Anwendungshinweise

• Darreichungsformen: Hartkapseln dürfen nur im Ganzen geschluckt werden und dürfen nicht geöffnet, zerkaut oder zerkleinert werden. Das überzogene Granulat wird mit weicher Nahrung oder Apfelsaft gemischt und innerhalb von 30 Minuten verabreicht; eine Mischung mit Milch oder Milchprodukten ist nicht zulässig. Das überzogene Granulat ist nicht zur Anwendung über Ernährungssonden vorgesehen.
• Blutungsrisiko: Unter Dabigatran besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko; Blutungen können in allen Organen auftreten. Bei Anzeichen wie unerklärlichem Abfall von Hämoglobin, Hämatokrit oder Blutdruck ist eine Blutung abzuklären. Besondere Vorsicht ist erforderlich bei älteren Patienten, eingeschränkter Nierenfunktion und bei gleichzeitiger Anwendung blutungsfördernder Arzneimittel.
• Nieren- und Leberfunktion: Die Nierenfunktion ist vor Beginn und während der Behandlung regelmäßig zu kontrollieren. Bei Kindern und Jugendlichen ist eine Anwendung nur bei einer eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m² zulässig. Patienten mit Lebererkrankungen oder einer Beeinträchtigung der Leberfunktion mit Auswirkungen auf das Überleben dürfen nicht behandelt werden.
• Eingriffe und besondere Situationen: Vor chirurgischen oder invasiven Eingriffen kann ein vorübergehendes Absetzen erforderlich sein. Bei spinaler oder epiduraler Anästhesie besteht das Risiko spinaler oder epiduraler Hämatome; eine neurologische Überwachung ist erforderlich.
• Kinder und Jugendliche: Es dürfen ausschließlich altersgerechte Darreichungsformen angewendet werden; für bestimmte pädiatrische Risikogruppen liegen nur begrenzte Daten vor.
• Vergessene Einnahme: Eine vergessene Dosis kann bis zu 6 Stunden vor der nächsten Einnahme nachgeholt werden; eine doppelte Dosis ist nicht zulässig.

Alternativen

Weitere Thrombininhibitoren sind:

• Argatroban    
• Melagatran
• Hirudin sowie seine Abkömmlinge Lepirudin, Desirudin und Bivalirudin