Dalteparin natrium

Anwendung

Dalteparin besitzt folgende Anwendungsgebiete:

• Peri- und postoperative Primärprophylaxe tiefer Venenthrombosen bei Patienten mit niedrigem, mittlerem oder hohem thromboembolischen Risiko (z. B. orthopädische Chirurgie).
• Primärprophylaxe tiefer Venenthrombosen bei internistischen Patienten mit vorübergehender eingeschränkter Mobilität aufgrund akuter Erkrankungen (z. B. Herzinsuffizienz, respiratorische Erkrankungen).
• Therapie akuter tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien, sofern keine thrombolytische oder chirurgische Behandlung indiziert ist.
• Rezidivprophylaxe venöser Thromboembolien bei onkologischen Patienten.
• Antikoagulation während der Hämodialyse und Hämofiltration.

Anwendungsart

Dalteparin wird in den meisten Indikationen subkutan verabreicht. Außer bei der Gerinnungsprophylaxe im extrakorporalen System während der Hämodialyse und Hämofiltration, wird es intravenös oder in die arterielle Seite des Dialysegeräts injiziert.

Bevorzugt erfolgt die subkutane Injektion in eine angehobene Hautfalte der vorderen oder seitlichen Bauchwand oder des Oberschenkels, wobei die Injektionsnadel senkrecht zur Körperachse eingestochen wird. Bei Kindern und Jugendlichen erfolgt die Injektion bevorzugt in das abdominale subkutane Gewebe oder in den lateralen Oberschenkel in einem Winkel von 45° bis 90°.

Dauer der Anwendung

• Thromboseprophylaxe nach Operationen: Bis zur vollen Mobilisation, in der Regel 7 bis 10 Tage, bei Hüftgelenkersatzoperationen bis zu 5 Wochen
• Thromboseprophylaxe bei internistischen Patienten: Bis zur vollen Mobilisation, üblicherweise bis zu 14 Tage
• Therapie akuter tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien: Mindestens 5 Tage
• Rezidivprophylaxe bei onkologischen Patienten: 30 Tage initial, gefolgt von 5 Monaten weiterer Prophylaxe
• Antikoagulation bei Hämodialyse und Hämofiltration: Während der gesamten Dauer der Dialyse

Ein Wechsel zwischen verschiedenen Heparinen und verwandten Substanzen sollte aufgrund ihrer unterschiedlichen pharmakologischen Eigenschaften vermieden werden.

Wirkmechanismus

Dalteparin ist ein niedermolekulares Heparin, das antithrombotisch wirkt, indem es die Gerinnungskaskade hemmt. Der Wirkmechanismus beruht auf der Bindung von Dalteparin an Antithrombin III (AT III), was die Inaktivierung von Faktor Xa und in geringerem Maße von Thrombin (Faktor IIa) verstärkt. Durch die Hemmung von Faktor Xa wird die Umwandlung von Prothrombin zu Thrombin verhindert, was die Bildung von Fibrin und damit die Gerinnselbildung hemmt. Im Gegensatz zu unfraktioniertem Heparin verlängert Dalteparin die aPTT nur minimal, da es spezifischer auf Faktor Xa wirkt und weniger stark auf Thrombin.

Pharmakokinetik

Resorption

• Max. Serumspiegel (Anti-Faktor-Xa-Aktivität) nach subkutaner Injektion wird innerhalb von 3-4 Stunden erreicht.
• Bioverfügbarkeit nach subkutaner Injektion beträgt 90%.

Verteilung

• 13% der Dosis in der Leber, geringere Mengen in Nieren, Gastrointestinaltrakt und im Herzen nachgewiesen
• Hohe Bindungskapazität an Antithrombin III
• Keine ausreichenden Daten zur Bindung an andere Plasmaproteine

Metabolismus

• Metabolisierung hauptsächlich im retikuloendothelialen System: Leber, Nieren, Milz und Lunge
• Keine signifikanten Daten zur Liquorgängigkeit

Elimination

• Biologische Halbwertszeit nach subkutaner Injektion: ca. 228 ± 40 Minuten
• Halbwertszeit nach intravenöser Injektion: 120 Minuten, dosisunabhängig
• Hauptsächliche Ausscheidung über den Urin, minimal über die Fäzes
• Verlängerte Halbwertszeit bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Therapierelevante Schlussfolgerungen

• Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz: Aufgrund der verlängerten Halbwertszeit sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion die Dalteparin-Dosierung angepasst und die Nierenfunktion regelmäßig überwacht werden.
• Überwachung von Anti-Faktor-Xa-Spiegeln: Insbesondere bei längerfristiger Therapie und bei Risikopatienten (z. B. Kinder, ältere Patienten, Patienten mit Niereninsuffizienz), um eine Überdosierung zu vermeiden.

Dosierung

Die Dosierung von Dalteparin ist indikationsabhängig. Im Folgenden sind einige Indikationen mit Standard-Dosierungen beispielhaft aufgeführt:

Peri- und postoperative Primärprophylaxe tiefer Venenthrombosen

Patienten mit niedrigem oder mittlerem thromboembolischen Risiko

• Präoperativer Beginn am Operationstag: 2 Stunden vor der Operation: 2.500 I.E.
• Postoperative Phase: 1x täglich morgens: 2.500 I.E.

Patienten mit hohem thromboembolischen Risiko, z. B. orthopädische Chirurgie

Präoperativer Beginn am Abend vor der Operation: 

• Abends am Vortag ca. 10-14 Stunden vor der Operation: 5.000 I.E.
• Am Operationstag: 5.000 I.E. am Abend, ca. 24 Stunden nach Erstgabe
• Postoperative Phase: 1x täglich abends: 5.000 I.E.

Präoperativer Beginn am Operationstag: 

• 2 Stunden vor der Operation: 2.500 I.E.
• 8-12 Stunden nach Erstinjektion, frühestens 4 Stunden nach OP: 2.500 I.E.
• Postoperative Phase: 1x täglich morgens: 2.500 I.E.

Postoperativer Beginn:

• 4-8 Stunden nach der Operation: 2.500 I.E.
• Postoperative Phase: 1x täglich 5.000 I.E. in Abständen von 24 Stunden

Primärprophylaxe tiefer Venenthrombosen bei internistischen Patienten

• Einmal täglich: 5.000 I.E. subkutan

Therapie akuter tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien

• Einmal täglich: 200 I.E./kg Körpergewicht subkutan, maximal 18.000 I.E.
• Zweimal täglich: 100 I.E./kg Körpergewicht subkutan alle 12 Stunden, maximal 18.000 I.E./Tag

Rezidivprophylaxe venöser Thromboembolien bei onkologischen Patienten

• Einmal täglich: 150 I.E./kg KG subkutan, normalerweise 5 Monate
• Thrombozytopenie (Thrombozyten 50.000-100.000/mm³): Dosis um 17-33% reduzieren
• Nierenversagen: Überwachung und Anpassung des Anti-Faktor-Xa-Spiegels notwendig

Antikoagulation bei Hämofiltration und Hämodialyse

Chronisches Nierenversagen, Dialyse ≤ 4 Stunden

• Einmalige Bolusinjektion: 5.000 I.E. intravenös oder arteriell am Dialysegerät, ggf. Anpassung in 500-1.000 I.E.-Schritten
• Alternativ: 30-40 I.E./kg KG intravenös, gefolgt von 10-15 I.E./kg KG/Stunde Infusion

Dialyse > 4 Stunden

• Bolusinjektion: 30-40 I.E./kg KG intravenös, gefolgt von 10-15 I.E./kg KG/Stunde Infusion

Akutes Nierenversagen oder hohes Blutungsrisiko

• Bolusinjektion: 5-10 I.E./kg KG intravenös, gefolgt von 4-5 I.E./kg KG/Stunde Infusion
• Ziel-Anti-F-Xa-Spiegel: 0,2 bis 0,4 I.E.

Behandlung symptomatischer venöser Thromboembolien bei Kindern

• Anfangsdosis (altersabhängig): Siehe spezifische Tabellen in der Fachinformation

• Anti-F-Xa-Spiegel: Regelmäßige Überwachung und Dosisanpassung, um den Zielbereich von 0,5-1 I.E./ml zu erreichen
• Besonderheit bei Neugeborenen: Engmaschige Kontrolle aufgrund instabiler Nierenfunktion!

Spezielle Hinweise

• Thrombozytopenie durch Chemotherapie: Bei Thrombozyten < 50.000/mm³ Therapie pausieren, bei Thrombozyten 50.000-100.000/mm³ Dosis um 17-33% reduzieren
• Nierenversagen: Regelmäßige Überwachung des Anti-F-Xa-Spiegels und Dosisanpassung

Diese Dosierungsschemata und Empfehlungen sollten unter Berücksichtigung der individuellen Patientensituation und der klinischen Erfahrung angewendet werden. Für nähere Informationen verwenden Sie bitte eine Fachinformation.

Therapie bei Überdosierung von Dalteparin

• Notfallmaßnahme: Im Fall einer Überdosierung von Dalteparin kann Protamin zur Inaktivierung eingesetzt werden.

Wirkung von Protamin

• Normalisierung der Gerinnungszeit (aPTT): Protamin kann die durch Dalteparin verursachte Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) normalisieren.
• Einschränkungen: Die Anti-Faktor-Xa-Aktivität wird jedoch nur zu 25-50% neutralisiert.

Dosierung von Protamin

• 50 mg Protamin heben die Wirkung von 5.000 I.E. Dalteparin auf die Verlängerung der aPTT auf

Vorsichtsmaßnahmen

• Protamin sollte nur in schweren Fällen verabreicht werden, da es selbst einen gerinnungshemmenden Effekt haben und anaphylaktische Reaktionen auslösen kann.

Nebenwirkungen

• Die häufigsten Nebenwirkungen (< 10%) bei Dalteparin sind:Blutungen (dosisabhängig, häufig schwach)
• Anstieg der Transaminase-Werte (GOT, GPT, γ-GT), LDH und Lipasewerte
• Leichte Thrombozytopenie zwischen 100.000/mm³ und 150.000/mm³ (Typ I, reversibel)
• Subkutanes Hämatom an der Injektionsstelle 
• Schmerzen an der Injektionsstelle

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Dalteparin zu beachten:

Wirkungsverstärkung

• Nichtsteroidale Antirheumatika (z. B. Acetylsalicylsäure, Phenylbutazon, Indometacin)
• Fibrinolytika
• GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten (z. B. Tirofiban, Eptifibatid, Abciximab)
• Dicumarole
• Ticlopidin und Clopidogrel
• Dipyridamol
• Dextrane
• Sulfinpyrazon und Probenecid
• Intravenös verabreichte Etacrynsäure
• Zytostatika
• Hoch dosierte Penicillintherapie

Wirkungsabschwächung

• Antihistaminika
• Digitalispräparate
• Tetracycline
• Nikotinmissbrauch
• Ascorbinsäure
• Intravenöse Nitroglycerininfusion

Verdrängung aus der Plasmaeiweißbindung

• Phenytoin
• Chinidin
• Propranolol
• Benzodiazepine
• Bilirubin

Bindung basischer Medikamente und Abschwächung ihrer Wirkung

• Chinin

Erhöhte Serum-Kalium-Spiegel

Eine gleichzeitige Behandlung mit Medikamenten, die den Serum-Kalium-Spiegel erhöhen, sollte nur unter besonders sorgfältiger ärztlicher Überwachung erfolgen (z. B. Kalium-sparende Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker, Renin-Inhibitoren, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), Heparin und Heparin-ähnliche Substanzen, Beta-Blocker, Immunsuppressiva).

Vorsicht bei Nierenversagen

Nichtsteroidale Antirheumatika und hohe Dosen von Acetylsalicylsäure können den renalen Blutfluss und die Ausscheidung beeinträchtigen, daher ist besondere Vorsicht bei Patienten mit Nierenversagen geboten, wenn diese Medikamente gleichzeitig mit Dalteparin angewendet werden.

Kontraindikationen

Dalteparin darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen Dalteparin-Natrium, andere niedermolekulare Heparine, unfraktionierte Heparine, Benzylalkohol, Produkte aus Schweinefleisch oder andere Bestandteile
• Aktueller oder bekannter allergisch bedingter Thrombozytopenie (Typ II) auf Heparine

Sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung ist erforderlich bei:

• kürzlich zurückliegenden Verletzungen oder Operationen am Zentralnervensystem, Auge oder Ohr
• aktiven, klinisch signifikanten Blutungen (z. B. gastrointestinale, zerebrale, intrakranielle, intraokulare) innerhalb der letzten 3 Monate
• schweren Gerinnungsstörungen
• Verdacht auf Läsionen des Gefäßsystems (z. B. Magen- oder Darmgeschwüre, Bluthochdruck, hämorrhagischer Insult, Hirnarterienaneurysma, Retinopathien, Glaskörperblutungen, Endokarditis lenta, akute Endokarditis septica, Abortus imminens)
• erhöhter Blutungsgefahr bei Spinal- oder Epiduralanästhesie oder anderen Eingriffen mit Spinalpunktion

Schwangerschaft

Dalteparin sollte während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, da es Benzylalkohol enthält, der die Plazenta passieren könnte. Trotz der Sicherheitshinweise aus über 2.000 Fällen und Studien, bei denen keine Missbildungen oder fetotoxischen Effekte beobachtet wurden, ist Vorsicht geboten, insbesondere bei der Verwendung während der Geburt und in der Nähe der Geburt.

Stillzeit

Dalteparin geht in geringen Mengen in die Muttermilch über, was einen gerinnungshemmenden Effekt auf den Säugling unwahrscheinlich macht, aber ein Risiko nicht vollständig ausschließt.  Während des Stillens sollten Präparate ohne Benzylalkohol verwendet werden.

Verkehrstüchtigkeit

Dalteparin hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und auf die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Dalteparin zu beachten:

• Intramuskuläre Applikation: Dalteparin darf nicht intramuskulär verabreicht werden; auch intramuskuläre Injektionen anderer Medikamente sollten vermieden werden.
• Malignom, Nierensteine, Alkoholismus: Nicht anwenden bei Verdacht auf Malignom mit Blutungsneigung, Nieren- und Harnleitersteinen oder chronischem Alkoholismus.
• Erhöhtes Blutungsrisiko: Vorsicht bei schwerer Leber- und Niereninsuffizienz, peptischen Ulzera in der Anamnese, und gleichzeitiger Anwendung von Medikamenten, die den Serum-Kalium-Spiegel erhöhen.
• Serum-Kalium-Spiegel: Sollte bei Risikopatienten während der Dalteparin-Gabe kontrolliert werden.
• Interaktionen mit anderen Medikamenten: Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung von oralen Antikoagulanzien, Acetylsalicylsäure, Thrombozytopenie und Thrombozytenfunktionsstörungen.
• Nach Operationen: Hohe Dalteparin-Dosen sollten nach kürzlichen Operationen vorsichtig angewendet werden.
• Blutgerinnungsanomalien: Vor Beginn der Therapie sollten mögliche Blutgerinnungsanomalien abgeklärt werden.
• Spinal-/Epiduralanästhesie: Es gibt ein Risiko für spinale und epidurale Hämatome bei Patienten mit Spinal- oder Epiduralanästhesie; ein ausreichender Zeitabstand zwischen der Injektion und der Katheterentfernung sollte eingehalten werden.
• Herzklappenersatz: Dalteparin ist nicht zur Prophylaxe von Herzklappenthrombosen bei Patienten mit Herzklappenersatz geeignet.
• Überwachung: Bei bestimmten Patientengruppen, wie Kindern, Patienten mit Nierenversagen oder starkem Unter-/Übergewicht, sollte die antithrombotische Wirkung überwacht werden.
• Hyperkaliämie: Heparin kann die Sekretion von Aldosteron unterdrücken, was zu Hyperkaliämie führen kann; das Risiko steigt mit der Dauer der Therapie.
• Laborverfälschungen: Dalteparin kann klinisch-chemische Untersuchungsergebnisse beeinflussen, wie etwa Cholesterin- und Blutzuckerwerte.
• Osteoporoserisiko: Langzeitbehandlung mit Heparin wurde mit einem Osteoporoserisiko in Verbindung gebracht; dies ist bei Dalteparin jedoch nicht nachgewiesen.
• Kinder und Jugendliche: Anti-Faktor-Xa-Spiegel sollten zu Beginn der Therapie und nach jeder Dosisanpassung überwacht werden.
• Ältere Patienten: Ältere Patienten, insbesondere über 80 Jahre, haben ein erhöhtes Risiko für Blutungskomplikationen.
• Benzylalkohol: Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen und ist bei Frühgeborenen, Neugeborenen und Kindern unter 3 Jahren mit Vorsicht zu verwenden.

Alternativen

Mögliche medikamentöse Alternativen zu Dalteparin:

• Enoxaparin 
• Tinzaparin 
• Nadroparin (Fraxiparin)
• Fondaparinux
• Heparin

Diese Medikamente sind allesamt Antikoagulanzien, die zur Prophylaxe und Behandlung von Thrombosen und Embolien verwendet werden. Sie wirken durch Hemmung der Blutgerinnung, insbesondere durch die Verstärkung der Wirkung von Antithrombin III.