Daridorexant

Anwendung

Daridorexant (Quviviq) des Schweizer Unternehmens Idorsia Pharmaceuticals ist ein dualer Orexin-Rezeptorantagonist vom Typ 1 und Typ 2 (OX1 und OX2), der zur Behandlung von Erwachsenen mit Schlafstörungen (Insomnie) indiziert ist, deren Symptome seit mindestens drei Monaten anhalten und eine beträchtliche Auswirkung auf die Tagesaktivität haben.

Der Wirkstoff soll im Gegensatz zu Benzodiazepinen und Z-Substanzen weder Hang-over-Effekte induzieren noch zu Abhängigkeit oder Missbrauch führen.

Anwendungsart

Daridorexant ist für die orale Anwendung vorgesehen und soll ca. 30 Minuten vor dem Zubettgehen eingenommen werden. Aufgrund der potenzieller CYP-Interaktionen soll Verzehr von Grapefruit oder Grapefruitsaft am Abend vermieden werden.

Die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein und die Zweckmäßigkeit einer Weiterbehandlung innerhalb von drei Monaten und anschließend in regelmäßigen Abständen beurteilt werden.

Wirkmechanismus

Daridorexant ist ein dual wirkender Orexin-Rezeptor-Antagonist, der selektiv die Orexin-1- (OX1R) und Orexin-2-Rezeptoren (OX2R) blockiert. Die Neuropeptide Orexin A und Orexin B binden unter physiologischen Bedingungen an diese Rezeptoren und aktivieren Signalkaskaden, die zur Freisetzung wachheitsfördernder Neurotransmitter wie Histamin, Serotonin, Acetylcholin und Noradrenalin führen. 

Diese Neurotransmitter aktivieren neuronale Netzwerke im hypothalamischen Wachheitszentrum und stabilisieren den Wachzustand. Durch die kompetitive Hemmung der Orexin-Rezeptoren verhindert Daridorexant die Bindung der Orexin-Neuropeptide, was zu einer Reduktion der neuronalen Aktivität im Wachheitsnetzwerk führt. 

Dadurch wird die Wachheit verringert, das Einschlafen erleichtert und das Durchschlafen gefördert, ohne die physiologische Schlafarchitektur zu verändern. Die Wirkung von Daridorexant erfolgt dabei gezielt auf das Orexin-System, wodurch eine natürliche Schlafinduktion unterstützt wird.

Pharmakokinetik

Resorption

• Schnelle Resorption nach oraler Gabe
• Maximale Plasmakonzentration (Tmax) nach 1–2 Stunden
• Absolute Bioverfügbarkeit bei 100 mg: 62%
• Nahrungsaufnahme verzögert Tmax um 1,3 Stunden und verringert Cmax um 16 % (keinen Einfluss auf die Gesamtexposition)

Verteilung

• Verteilungsvolumen: 31 Liter
  Hohe Plasmaproteinbindung: 99,7% (Albumin)
  Blut/Plasma-Verhältnis: 0,64

Biotransformation

• Extensive Metabolisierung, primär über CYP3A4 (89%)
• Leichte Hemmung von CYP3A4 bei 50 mg möglich (z. B. bei gleichzeitiger Gabe von Substraten wie Midazolam)

Elimination

• Ausscheidung: Fäzes (57%) und Urin (28%)
• Terminale Halbwertszeit (t½): ca. 8 Stunden
• Keine signifikante Akkumulation bei Mehrfachgabe

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt für Erwachsene 50 mg Daridorexant einmal pro Nacht und sollte abends in den 30 Minuten vor dem Zubettgehen eingenommen werden. 

Je nach klinischer Einschätzung können einige Patienten auch mit 25 mg behandelt werden. Dies gilt auch für Patienten, die gleichzeitige mittelstarke CYP3A4-Inhibitoren anwenden oder unter mittleschwerer Leberfunktionsstörung leiden.

Nebenwirkungen

Am häufigsten berichtete Nebenwirkungen (≥ 10 %):

• Kopfschmerzen
• Somnolenz (Schläfrigkeit)
• Müdigkeit

Diese Nebenwirkungen traten vorwiegend in den ersten Behandlungswochen auf und waren meist von leichter bis mäßiger Intensität. Es fand sich kein Hinweis auf eine Dosisbeziehung für die Häufigkeit oder den Schweregrad der Nebenwirkungen. Das Sicherheitsprofil bei älteren entsprach dem bei jüngeren Personen. 

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Daridorexant zu beachten:

• Mäßig starke CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Erythromycin, Ciprofloxacin, Ciclosporin): Die gleichzeitige Anwendung von Daridorexant und dem mäßig starken CYP3A4-Inhibitor Diltiazem erhöhte die Exposition um Faktor 2,4 von Daridorexant. Werden mäßig starke CYP3A4-Inhibitoren eingenommen, soll die Dosis auf 25 mg Daridorexant reduziert werden.
• Starke CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir) ist kontraindiziert.
• Grapefruit oder Grapefruitsaft: Der Verzehr am Abend sollte vermieden werden.
• CYP3A4-Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung eines mäßig starken (z. B. Efavirenz) oder starken CYP3A4-Induktors reduziert die Exposition um 61% (AUC) und 25% (Cmax) gegenüber Daridorexant signifikant, was zu einer Verringerung der Wirksamkeit führen kann.
• Magen-pH-Modifikatoren: Die Löslichkeit von Daridorexant ist pH-abhängig. Jedoch ist bei gleichzeitiger Anwendung von magensäurereduzierenden Arzneimitteln keine Dosisanpassung erforderlich.
• Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI): Bei gesunden Probanden zeigte die gleichzeitige Gabe von Citalopram keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die PK von Daridorexant.
• CYP3A4-Substrate: Daridorexant kann gleichzeitig mit CYP3A4-Substraten (z. B. Simvastatin, Ticagrelor) ohne Dosisanpassung angewendet werden. Bei gleichzeitiger Gabe mit Midazolam erhöhte sich die AUC um 42%, was auf eine leichte CYP3A4-Inhibition hinweist. Die gleichzeitige Gabe von 50 mg QUVIVIQ und sensitiven CYP3A4-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite (z. B. hochdosiertes Simvastatin, Tacrolimus) sollte mit Vorsicht erfolgen.
• Die Gabe von Daridorexant 50 mg über 7 Tage führte nicht zu einer CYP3A4-Induktion, sodass orale Kontrazeptiva zusammen mit QUVIVIQ angewendet werden können.
• CYP2C9-Substrate: In einer klinischen Studie bei gesunden Probanden, die Daridorexant und Warfarin erhielten, beeinflusste Daridorexant bei einer Dosis von 50 mg nicht die PK und PD von Warfarin, was auf das Fehlen eines Effekts auf CYP2C9 hinweist. Daridorexant kann gleichzeitig mit CYP2C9-Substraten ohne Dosisanpassung angewendet werden.
• BCRP-Substrate oder P-gp-Transporter: Klinische Studie mit Rosuvastatin zeigt keine PK-Veränderungen (keine BCRP-Inhibition). Bei Dabigatran stiegen AUC (42%) und C_max (29%) leicht an, was auf eine P-gp-Hemmung hinweist. Die gleichzeitige Gabe von QUVIVIQ mit P-gp-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Digoxin) sollte mit Vorsicht erfolgen.
• Alkohol: Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Einnahme von Alkohol zu einer verzögerten Aufnahme von Daridorexant (t_max erhöht um 1,25 h). Die Daridorexant-Exposition (C_max und AUC) und t_½ blieben unverändert. Die gleichzeitige Gabe führte jedoch zu additiven Wirkungen auf die psychomotorische Leistungsfähigkeit.

Kontraindikationen

Daridorexant darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der genannten sonstigen Bestandteile
• Narkolepsie oder anderen Schlafstörungen, die durch übermäßige Tagesmüdigkeit gekennzeichnet sind.
• Gleichzeitiger Einnahme starker CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir)
• Schwere Leberinsuffzienz

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Daridorexant bei Schwangeren vor. Der Wirkstoff sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn eine Behandlung mit Daridorexant aufgrund des klinischen Zustands der Schwangeren erforderlich ist.

Stillzeit

Daridorexant tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über (ca. 0,02 % der mütterlichen Dosis). Ein Risiko für übermäßige Schläfrigkeit beim gestillten Kind kann nicht ausgeschlossen werden; daher muss der Nutzen des Stillens gegen den Nutzen der Therapie abgewogen werden.

Verkehrstüchtigkeit

Daridorexant kann die Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen erheblich beeinträchtigen, insbesondere am Morgen nach der Einnahme. Ein Abstand von mindestens 9 Stunden zwischen Einnahme und solchen Tätigkeiten wird empfohlen.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Daridorexant zu beachten:

• Ältere Patienten: Bei Patienten über 75 Jahren ist Vorsicht geboten, da die verfügbaren Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit begrenzt sind.
• ZNS-dämpfende Wirkungen: Daridorexant vermindert die Wachheit; Patienten sollten vor potenziell gefährlichen Tätigkeiten wie Autofahren gewarnt werden, insbesondere zu Beginn der Therapie.
• Gleichzeitige Anwendung von ZNS-dämpfenden Substanzen: Bei Kombination mit anderen sedierenden Arzneimitteln kann es zu additiven Wirkungen kommen, wodurch eine Dosisanpassung notwendig sein kann.
• Schlafparalyse und Halluzinationen: In den ersten Wochen der Behandlung können Schlafparalyse oder hypnagoge/hypnopompe Halluzinationen auftreten.
• Kataplexie-ähnliche Symptome: Es wurden Symptome berichtet, die einer leichten Kataplexie ähneln.
• Depression und Suizidgedanken: Bei Patienten mit Depressionen kann es wie bei anderen Hypnotika auch zu einer Verschlechterung der Symptome oder Suizidgedanken kommen.
• Psychiatrische Begleiterkrankungen: Bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen sollte Daridorexant mit Vorsicht eingesetzt werden, da die Daten begrenzt sind.
• Eingeschränkte Atemfunktion: Bei schwerer COPD sollte Daridorexant nur mit Vorsicht verordnet werden.
• Missbrauchspotenzial: Patienten mit einer Suchtanamnese sollten engmaschig überwacht werden, da ein Risiko für Missbrauch oder Abhängigkeit besteht.
• Leberfunktionsstörung: Bei mittelschwerer Leberinsuffizienz ist eine Dosisreduktion notwendig; bei schwerer Leberinsuffizienz wird die Anwendung nicht empfohlen.
• Alkoholkonsum: Die gleichzeitige Einnahme von Alkohol kann die sedierende Wirkung verstärken und sollte vermieden werden.

Alternativen

Siehe Insomnie-Therapie