Darifenacin

Anwendung

Der anticholinerge Wirkstoff Darifenacin (Emselex) ist indiziert zur symptomatischen Behandlung der Dranginkontinenz und/oder der Pollakisurie und des imperativen Harndrangs (wie sie bei erwachsenen Patienten mit dem Syndrom der überaktiven Harnblase auftreten können).

Anwendungsart

Darifenacin ist als Retardtablette (7,5 mg) erhältlich. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Die Retardtabletten müssen im Ganzen geschluckt werden und dürfen nicht zerkaut, geteilt oder zermahlen werden.

Wirkmechanismus

Darifenacin ist ein kompetitiver und selektiver Muskarinrezeptor-Antagonist, dessen pharmakologische Wirkung primär durch Inhibition des muskarinischen M3-Rezeptors vermittelt wird.

Die Harnblase, die bei Überaktivität Symptome wie Dranginkontinenz und/oder Pollakisurie (häufiges Wasserlassen, meist in kleinen Mengen) verursachen kann, wird von parasympathischen, cholinergen Nerven innerviert. Dabei löst Acetylcholin (ACh) vor allem über den muskarinischen M3-Rezeptor eine Kontraktion der glatten Muskulatur des M. detrusor aus. Folglich wirkt die Hemmung dieses Rezeptorsubtyps durch Darifenacin spasmolytisch auf die Harnblase, weshalb Darifenacin auch den (urologischen) Spasmolytika zugeordnet werden kann.

Pharmakokinetik

Darifenacin wird durch CYP3A4 und CYP2D6 metabolisiert. Aufgrund genetischer Unterschiede fehlt bei ungefähr 7% der Kaukasier das CYP2D6-Enzym (langsame Metabolisierer, poor metabolizer, PM). Wenige Prozent der Bevölkerung haben erhöhte CYP2D6-Enzymspiegel (sehr schnelle Metabolisierer, ultrarapid metabolizer, UM). Die folgenden pharmakokinetischen Daten beziehen sich falls nicht anders angegeben auf Personen mit normaler CYP2D6-Aktivität (normale/extensive Metabolisierer, extensive metabolizer, EM).

Resorption

• Aufgrund eines ausgeprägten First-Pass-Effektes hat Darifenacin im Steady-State bei einer Tagesdosis von 7,5 mg bzw. 15 mg eine Bioverfügbarkeit von ungefähr 15% bzw. 19%.
• Maximale Plasmakonzentrationen werden etwa 7 Stunden nach Anwendung der Retardtabletten gemessen.
• Steady-State-Plasmaspiegel werden bis zum sechsten Tag nach Anwendung erreicht.
• Im Steady-State sind die Peak-to-Trough-Fluktuationen der Darifencin-Konzentrationen gering (PTF: 0,87 für 7,5 mg und 0,76 für 15 mg), so dass während des gesamten Dosierungsintervalls therapeutische Plasmaspiegel beibehalten werden.
• Bei mehrfacher Anwendung der Retardtabletten hatte die Nahrungsaufnahme keinerlei Effekt auf die Pharmakokinetik von Darifenacin.

Verteilung

• Darifenacin ist eine lipophile Base und zu 98% an Plasmaproteine gebunden (vorwiegend an saures Alpha-1-Glykoprotein).
• Das Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) wird auf 163 Liter geschätzt.

Metabolismus

• Darifenacin unterliegt einer ausgeprägten Metabolisierung durch CYP3A4 und CYP2D6 in der Leber und durch CYP3A4 in der Darmwand.
• Die drei wichtigsten Metabolisierungsarten sind Monohydroxylierung des Dihydrobenzofuran-Rings, Öffnung des Dihydrobenzofuran-Rings und N-Dealkylierung des Pyrrolidin-Stickstoffs.
• Die initialen Produkte der Hydroxylierungs- und N-Dealkylierungsprozesse treten in die Blutzirkulation über (keiner dieser zirkulierenden Metaboliten leistet jedoch einen signifikanten Beitrag zur klinischen Gesamtwirkung von Darifenacin).
• Die Pharmakokinetik von Darifenacin im Steady-State ist wegen einer Sättigung des CYP2D6-Enzyms dosisabhängig.
• Eine Verdopplung der Darifenacin-Dosis von 7,5 mg auf 15 mg führt zu einem Anstieg der Steady-State-Exposition um 150% (diese Dosisabhängigkeit wird wahrscheinlich durch eine Sättigung der durch CYP2D6 katalysierten Metabolisierung zusammen mit einer gewissen Sättigung der durch CYP3A4 in der Darmwand katalysierten Metabolisierung verursacht).

Elimination

• Nach oraler Gabe werden etwa 60% der Darifenacin-Dosis im Urin und etwa 40% im Stuhl wiedergefunden.
• Nur ein kleiner Teil (ca. 3%) werden als unverändertes Darifenacin ausgeschieden.
• Die Darifenacin-Clearance beträgt schätzungsweise 40 L/h.
• Die Eliminationshalbwertszeit von Darifenacin bei Langzeitdosierung beträgt etwa 13-19 Stunden.

Patientenindividuelle Pharmakokinetik

• Geschlecht: Eine pharmakokinetische Populationsanalyse von Patientendaten zeigt, dass die Darifenacin-Exposition bei Männern um 23% niedriger liegt als bei Frauen.
• Alter: Eine pharmakokinetische Populationsanalyse von Patientendaten zeigt, dass die Clearance mit steigendem Alter tendenziell abnimmt (um 19% pro Jahrzehnt, basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von Phase-III-Daten bei Patienten im Alter von 60 bis 89 Jahren).
• CYP2D6: Bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern wird die Metabolisierung von Darifenacin hauptsächlich durch CYP3A4 vermittelt. In einer Pharmakokinetik-Studie war die Steady-State-Exposition bei langsamen Metabolisierern während einer Behandlung mit 7,5 mg bzw. 15 mg einmal täglich um 164% bzw. um 99% höher. Eine pharmakokinetische Populationsanalyse von Phase-III-Daten zeigte jedoch, dass im Durchschnitt die Steady-State-Exposition bei langsamen Metabolisierern um 66% höher ist als bei normalen Metabolisierern (bei diesen beiden Gruppen gab es eine beträchtliche Überlappung der Expositionsbereiche).
• Leberinsuffizienz: Die Pharmakokinetik von Darifenacin wurde bei Personen mit leichter (Child-Pugh A) oder mäßiger (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung untersucht, die 1x täglich 15 mg Darifenacin bis zum Erreichen des Steady-State erhielten. Eine leichte Leberfunktionsstörung hatte dabei keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Darifenacin. Die Proteinbindung von Darifenacin wird jedoch bei mäßiger Leberfunktionsstörung beeinflusst (die Exposition gegenüber nicht-gebundenem Darifenacin bei Personen mit mäßiger Leberfunktionsstörung war ungefähr 4,7-mal höher als bei Personen mit normaler Leberfunktion).

Dosierung

• Empfohlene Tagesdosis: 1x täglich 7,5 mg (2 Wochen nach Beginn der Behandlung sollten die Patienten erneut untersucht werden, wobei bei Patienten, bei denen eine stärkere Linderung der Symptome erforderlich ist, die Dosis je nach individuellem Ansprechen auf 15 mg täglich erhöht werden kann)
• Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (bei der Behandlung dieser Patientengruppe ist jedoch Vorsicht geboten).
• Eingeschränkte Leberfunktion: Eine Dosisanpassung ist für Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh A) nicht erforderlich, wobei Patienten mit einer mäßigen Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) nur behandelt werden dürfen, wenn der Nutzen die Risiken übersteigt (die Dosis sollte auf maximal 7,5 mg täglich begrenzt werden). Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) ist Darifenacin kontraindiziert (siehe Kontraindikationen).
• CYP2D6-Inhibitoren: Bei Patienten, die starke CYP2D6-Inhibitoren wie Paroxetin, Terbinafin, Chinidin und Cimetidin erhalten, beträgt die empfohlene Anfangsdosis 7,5 mg täglich (die Dosis kann bis auf 15 mg täglich erhöht werden, um ein verbessertes klinisches Ansprechen zu erreichen, falls die Dosis gut vertragen wird).
• CYP3A4-Inhibitoren: Bei Patienten, die mäßige CYP3A4-Inhibitoren wie Fluconazol, Grapefruitsaft und Erythromycin erhalten (starke CYP3A4-Inhibitoren sind kontraindiziert), beträgt die empfohlene Anfangsdosis 7,5 mg täglich (die Dosis kann bis auf 15 mg täglich erhöht werden, um ein verbessertes klinisches Ansprechen zu erreichen, falls die Dosis gut vertragen wird).

Nebenwirkungen

Aufgrund des pharmakologischen Wirkmechanismus kann Darifenacin anticholinerge Nebenwirkungen verursachen, die im Allgemeinen dosisabhängig sind.

Die am häufigsten beschriebenen (anticholinergen) Nebenwirkungen von Darifenacin sind:

• Mundtrockenheit (20,2% bei der 7,5-mg-Dosis und 35% bei der 15-mg-Dosis, sowie 18,7% nach variabler Dosisanpassung und 8-9% unter Placebo)
• Obstipation (14,8% bei der 7,5-mg-Dosis und 21% bei der 15-mg-Dosis, sowie 20,9% nach variabler Dosisanpassung und 5,4-7,9% unter Placebo)

Allerdings war die Häufigkeit, mit der die Patienten aufgrund dieser Nebenwirkungen die Behandlung abbrachen, gering (bei Mundtrockenheit 0- 0,9% und bei Obstipation 0,6-2,2% je nach Darifenacin-Dosis sowie 0% und 0,3 % unter Placebo bei Mundtrockenheit und Obstipation).

Weitere häufige Nebenwirkungen umfassen:

• Kopfschmerzen
• Trockene Augen und Nase
• Bauchschmerzen
• Übelkeit
• Dyspepsie

Wechselwirkungen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

• Die gleichzeitige Applikation anderer Wirkstoffe mit anticholinergen Eigenschaften kann sowohl die therapeutischen Effekte als auch die (anticholinergen) Nebenwirkungen verstärken.
• Die therapeutische Wirkung von Darifenacin kann durch die gleichzeitige Gabe cholinerger Rezeptoragonisten vermindert werden.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Darifenacin wird maßgeblich durch CYP2D6 und CYP3A4 verstoffwechselt, weshalb in diesem Zusammenhang Wechselwirkungen berücksichtigt werden müssen. Darüber hinaus sollten starke P-Glykoprotein-Hemmstoffe wie Ciclosporin und Verapamil vermieden werden.

• CYP2D6-Inhibitoren: Bei Patienten, die starke CYP2D6-Inhibitoren wie Paroxetin, Terbinafin, Chinidin und Cimetidin erhalten, beträgt die empfohlene Anfangsdosis 7,5 mg täglich (die Dosis kann bis auf 15 mg täglich erhöht werden, um ein verbessertes klinisches Ansprechen zu erreichen, falls die Dosis gut vertragen wird). Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP2D6-Inhibitoren führt zu einer erhöhten Exposition (z.B. um 33% mit 20 mg Paroxetin bei einer Darifenacin-Dosis von 30 mg).
• CYP2D6-Substrate: Darifenacin ist ein mäßiger Inhibitor des Enzyms CYP2D6. Demnach ist Vorsicht geboten, wenn Darifenacin gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die vorwiegend durch CYP2D6 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite haben (z.B. Flecainid, Thioridazin oder trizyklische Antidepressiva wie Imipramin). Die Wirkungen von Darifenacin auf den Metabolismus von CYP2D6-Substraten sind vor allem für CYP2D6-Substrate klinisch relevant, deren Dosierung individuell titriert wird.
• CYP3A4-Inhibitoren: Bei Patienten, die mäßige CYP3A4-Inhibitoren wie Fluconazol, Grapefruitsaft und Erythromycin erhalten (starke CYP3A4-Inhibitoren sind kontraindiziert), beträgt die empfohlene Anfangsdosis 7,5 mg täglich (die Dosis kann bis auf 15 mg täglich erhöht werden, um ein verbessertes klinisches Ansprechen zu erreichen, falls die Dosis gut vertragen wird). Die gleichzeitige Gabe von 7,5 mg Darifenacin und dem starken CYP3A4-Hemmstoff Ketoconazol (400 mg) führt im Steady-State zu einer 5-fachen Erhöhung der Darifenacin-AUC. Bei Probanden, die langsame Metabolisierer sind, steigt die Darifenacin-Exposition um ungefähr das 10-fache an. Wegen des größeren Beitrags von CYP3A4 nach höheren Darifenacin Dosierungen kann dieser Effekt sogar noch stärker ausgeprägt sein, wenn Ketoconazol zusammen mit 15 mg Darifenacin gegeben wird. Bei Probanden, die normale Metabolisierer sind, waren AUC und cmax für Darifenacin nach einer 30-mg-Dosis 1x täglich um 95% bzw. 128% höher, wenn gleichzeitig mit Darifenacin Erythromycin gegeben wurde (im Vergleich zu Darifenacin alleine).
• CYP3A4-Induktoren: CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin, Carbamazepin, Barbiturate und Johanniskraut (Hypericum perforatum) erniedrigen wahrscheinlich die Plasmakonzentrationen von Darifenacin.
• Warfarin: Die übliche Überwachung der Prothrombinzeit unter Warfarin muss fortgeführt werden, wobei der Einfluss von Warfarin auf die Prothrombinzeit bei gleichzeitiger Gabe von Darifenacin nicht verändert wird.
• Digoxin: Eine Überwachung der Digoxin-Behandlung muss zu Beginn und bei der Beendigung einer Darifenacin-Behandlung sowie bei einer Änderung der Darifenacin-Dosis durchgeführt werden.

Darifenacin 30 mg 1x täglich (eine Dosis, die doppelt so hoch ist wie die empfohlene Tagesdosis) führt bei gleichzeitiger Anwendung von Digoxin im Steady-State zu einer geringfügigen Zunahme der Digoxin-Exposition (AUC 16% und cmax 20%). Die Zunahme der Digoxin-Exposition könnte durch Konkurrenz um P-gp verursacht werden (andere Transporter-bedingte Wechselwirkungen können ebenfalls nicht ausgeschlossen werden).

Kontraindikationen

Darifenacin ist kontraindiziert bei Patienten mit:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder sonstige Bestandteile des Arzneimittels
• Harnverhalt
• Retention des Mageninhaltes
• Unbehandeltem oder nicht beherrschbarem Engwinkelglaukom
• Myasthenia gravis
• Schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C)
• Schwerer Colitis ulcerosa
• Toxischem Megakolon
• Gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren

Schwangerschaft

Für Darifenacin liegen wenige Daten über die Anwendung bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben allerdings eine toxische Wirkung auf den Geburtsvorgang gezeigt. Demnach wird die Anwendung von Darifenacin während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Darifenacin beim Menschen in die Muttermilch übergeht (bei Ratten tritt Darifenacin in die Milch über). Folglich kann ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden, weshalb die Entscheidung, ob das Stillen vermieden oder während der Stillzeit auf eine Darifenacin-Behandlung verzichtet wird, auf einer Nutzen-Risiko-Abwägung basieren sollte.

Verkehrstüchtigkeit

Da Darifenacin wie andere Anticholinergika zu verschwommenem Sehen und/oder zu Somnolenz und Müdigkeit führen kann, können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, eingeschränkt sein.

Anwendungshinweise

Allgemein

• Vor Beginn der Behandlung mit Darifenacin ist zu prüfen, ob die häufige Blasenentleerung auf eine andere Ursache zurückzuführen ist (Herzinsuffizienz oder Nierenerkrankung).
• Bei Vorliegen einer Harnwegsinfektion ist eine geeignete antibakterielle Therapie einzuleiten.
• Darifenacin ist mit Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit:
  o Autonomer Neuropathie
  o Hiatushernie
  o Klinisch signifikanter Harnwegsobstruktion
  o Risiko für Harnverhaltung
  o Schwerer Obstipation oder obstruktiven gastrointestinalen Störungen wie beispielsweise Pylorusstenose
  o Engwinkelglaukom (in Behandlung)
  o Risiko für eine verminderte gastrointestinale Motilität oder für eine gastroösophageale Refluxerkrankung und/oder die gleichzeitig Arzneimittel wie orale Bisphosphonate einnehmen, die eine Ösophagitis verursachen oder verstärken können
  o Vorbestehenden Herzerkrankungen

Ödeme

Wie bei anderen Antimuskarinika sollten die Patienten angewiesen werden, beim Auftreten eines Zungenödems, eines Ödems im Rachenraum oder bei Atemproblemen Darifenacin abzusetzen und sich umgehend in ärztliche Behandlung zu begeben.

Alternativen

Die medikamentösen Therapiealternativen richten sich nach dem Indikationsgebiet bzw. den Symptomen und sind darüber hinaus abhängig von patientenindividuellen Faktoren wie dem Alter der Patienten, Komorbiditäten oder dem Schweregrad der Erkrankung.

OAB

• Andere Muskarinrezeptor-Antagonisten wie Oxybutynin, Propiverin. Trospium, Solifenacin, Desfesoterodin, Fesoterodin und Tolterodin
• Mirabegron
• Botulinumneurotoxin A

Weitere Informationen können der jeweiligen Fachinformation entnommen werden.