Decitabin

Anwendung

Decitabin ist als Monopräparat (Dacogen) sowie als Fixkombination mit Cedazuridin (Inaqovi) erhältlich.

Indikationen

• Monopräparat (Dacogen): Erwachsene Patienten mit neu diagnostizierter de novo oder sekundärer akuter myeloischer Leukämie (AML), die für eine Standard-Induktionstherapie nicht in Frage kommen.
• Kombinationspräparat (Inaqovi): Erwachsene Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML), für die eine Standard-Induktionschemotherapie nicht in Frage kommt, als Monotherapie oder in Kombination mit Venetoclax.

Anwendungsart

Decitabin ist als Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (Dacogen) sowie als orale Fixkombination mit Cedazuridin in Form von Filmtabletten (Inaqovi) erhältlich.

Wirkmechanismus

Decitabin ist ein Cytidin-Analogon (5-Aza-2‘-desoxycytidin) und ein sog. Antimetabolit, der durch kovalente Bindung an DNA-Methyltransferasen deren Aktivität inhibiert und dadurch zu einer Gen-Promotor-Hypomethylierung führt. DNA-Methyltransferasen (DNMTs) können die DNA methylieren und damit die Genexpression auf epigenetischer Ebene regulieren. Liegen bestimmte Genabschnitte (insbesondere Promotorregionen) methyliert vor, wird die Genexpression inhibiert.

Tumorzellen haben ein verändertes epigenetisches Methylierungsmuster, das häufig mit Hypermethylierungen einhergeht (z.B. Promotor-Methylierung von Tumorsuppressorgenen). Infolgedessen ist die Aktivität von Tumorsuppressoren sowie anderer Gene, die an der Induktion der Zelldifferenzierung oder der Zellseneszenz beteiligt sind, reduziert. Durch die Decitabin-vermittelte Hemmung von DNMTs kommt es zu DNA- Hypomethylierungen. Die tumorspezifischen epigenetischen Veränderungen (Hypermethylierungen) werden somit teilweise rückgängig gemacht, wodurch die Genexpression modifiziert wird.

Die aktive Wirkform von Decitabin ist das Triphosphat (DAC-TP). DAC-TP ist darüber hinaus auch ein Substrat des Enzyms SAMHD1, welches DAC-TP inaktiviert und damit die pharmakologische Wirksamkeit der Decitabin-Therapie beeinträchtigen kann. Die SAMHD1 bedingte Inaktivierung tritt bei dem Strukturanalogon 5-Azacitidin-Triphosphat (AZA-TP) nicht auf, weshalb 5-Azacitidin eine Wirkstoffalternative zu Decitabin darstellt. Die aktive Wirkform AZA-TP wirkt im Gegensatz zu DAC-TP nicht nur auf DNA-Ebene über Hemmung der DNMTs, sondern vorwiegend auf RNA-Ebene, indem es als Cytidin-Ribonukleotid-Analogon in die RNA integriert wird.

Pharmakokinetik

Resorption

• Nach oraler Anwendung von Decitabin/Cedazuridin (Inaqovi) wird die maximale Plasmakonzentration von Decitabin nach etwa 1 Stunde erreicht.
• Cedazuridin erhöht die orale Bioverfügbarkeit von Decitabin und ermöglicht eine mit intravenös verabreichtem Decitabin vergleichbare systemische Exposition.
• Nahrungsmittel reduzieren die Decitabin-Exposition bei oraler Anwendung deutlich.
• Inaqovi sollte nüchtern eingenommen werden; 2 Stunden vor und 2 Stunden nach der Einnahme sollte keine Nahrung aufgenommen werden.

Verteilung

• Decitabin zeigt eine lineare Pharmakokinetik. 
• Nach Anwendung von Decitabin/Cedazuridin beträgt der geometrische Mittelwert des Verteilungsvolumens von Decitabin im Steady State 417 l, was auf eine ausgeprägte Verteilung in periphere Gewebe hinweist. 
• Die Plasmaproteinbindung beträgt in vitro etwa 5 %.

Metabolisierung

• Decitabin wird vorwiegend durch Cytidin-Desaminasen metabolisiert und darüber hinaus unter physiologischen Bedingungen durch physikochemischen Abbau. 
• Das Cytochrom-P-450-Enzymsystem ist nicht an der Metabolisierung von Decitabin beteiligt.

Elimination

• Nach einer oralen Einzeldosis Decitabin/Cedazuridin beträgt die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Decitabin 1,2 Stunden. 
• Die scheinbare orale Clearance im Steady State beträgt 197 l/h. 
• Decitabin wird überwiegend durch Metabolisierung bzw. Abbau eliminiert; Metaboliten und Abbauprodukte werden vornehmlich renal ausgeschieden.

Dosierung

Standarddosierung

Dacogen (Decitabin)

• Empfohlene Dosis: 20 mg/m² Körperoberfläche täglich.
• Anwendung an 5 aufeinanderfolgenden Tagen eines 4‑wöchigen Behandlungszyklus (Gesamtdosis pro Zyklus: 100 mg/m²).
• Die Behandlung sollte für mindestens 4 Zyklen fortgeführt werden.
• Ein vollständiges oder partielles Ansprechen kann mehr als 4 Zyklen erfordern.
• Die Behandlung kann bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität fortgesetzt werden

Inaqovi (Decitabin/Cedazuridin)

• Empfohlene Dosis: 1 Tablette einmal täglich an den Tagen 1 bis 5 eines 28‑tägigen Behandlungszyklus.
• Anwendung als Monotherapie oder in Kombination mit Venetoclax.
• Die Behandlung sollte für mindestens 4 Zyklen fortgeführt werden.
• Ein vollständiges oder partielles Ansprechen kann mehr als 4 Zyklen erfordern.
• Bei versäumter Dosis innerhalb von 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt Einnahme schnellstmöglich nachholen; bei mehr als 12 Stunden die versäumte Dosis auslassen und den Einnahmezeitraum entsprechend verlängern.
• Vor jeder Dosisgabe kann eine Prämedikation mit Antiemetika erwogen werden.

Myelosuppression

Dacogen (Decitabin)

• Bei Myelosuppression (Thrombozytopenie, Anämie oder Neutropenie) sowie damit verbundenen Komplikationen kann der Beginn des nächsten Behandlungszyklus verschoben werden.
• Eine Verschiebung der Behandlung sollte insbesondere bei febriler Neutropenie, schweren Infektionen oder klinisch relevanten Blutungen erwogen werden.
• Die Behandlung sollte erst nach Besserung oder Stabilisierung der Komplikationen fortgesetzt werden.
• Unterstützende Maßnahmen können Antiinfektiva, Wachstumsfaktoren oder Transfusionen umfassen.
• Eine Dosisreduktion wird nicht empfohlen.

Inaqovi (Decitabin/Cedazuridin)

• Vor Behandlungsbeginn und vor jedem Behandlungszyklus sollte ein Differentialblutbild erstellt werden.
• Bei einer absoluten Neutrophilenzahl < 1,0 × 10⁹/l und einer Thrombozytenzahl < 50 × 10⁹/l ohne aktive Erkrankung sollte der nächste Zyklus verschoben werden.
• Nach Erholung der hämatologischen Werte kann die Behandlung mit gleicher oder reduzierter Dosis fortgesetzt werden.
• Bei anhaltender Myelosuppression sind stufenweise Dosisreduktionen möglich.
• Unterstützende Maßnahmen umfassen antiinfektive Therapien sowie Wachstumsfaktoren (z. B. G‑CSF).
• Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Infektionen überwacht und bei Bedarf umgehend behandelt werden.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen unter Decitabin sind Thrombozytopenie, febrile Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Neutropenie, Pneumonie, Infektionen sowie Fieber.

Schwerwiegende Nebenwirkungen können insbesondere infektionsbedingte Komplikationen (z. B. Sepsis, septischer Schock oder Pneumonie), schwere hämatologische Toxizitäten sowie Blutungen im Zusammenhang mit einer ausgeprägten Thrombozytopenie umfassen.

Zur Früherkennung hämatologischer Nebenwirkungen werden regelmäßige Kontrollen des Differentialblutbildes empfohlen. Unterstützende Maßnahmen können die Gabe von Antiinfektiva, Wachstumsfaktoren oder Bluttransfusionen umfassen.

Weitere sehr häufige bzw. häufige Nebenwirkungen sind:

• Harnwegsinfektionen
• Hyperglykämie
• Kopfschmerzen
• Epistaxis
• Stomatitis
• Übelkeit
• Diarrhö
• Erbrechen
• Erhöhte Leberwerte (Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT), alkalische Phosphatase, Bilirubin)

Wechselwirkungen

Für Decitabin wurden keine klinischen Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt. Wechselwirkungen mit dem Cytochrom-P450-Enzymsystem sind nicht zu erwarten.

Bei der Fixkombination Decitabin/Cedazuridin (Inaqovi) sind Decitabin und Cedazuridin keine Substrate oder Inhibitoren von Cytochrom-P450-Enzymen. Andere Cytidin-Desaminase-(CDA)-Inhibitoren sollten vermieden werden, da sie die Exposition gegenüber Decitabin erhöhen können. Die gemeinsame Anwendung mit Arzneimitteln, die überwiegend durch CDA metabolisiert werden (z. B. Cytarabin, Gemcitabin oder Azacitidin), sollte vermieden werden.

Aufgrund der geringen Plasmaproteinbindung von Decitabin sind klinisch relevante Verdrängungsreaktionen unwahrscheinlich.

Kontraindikationen

Decitabin darf nicht bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder während der Stillzeit angewendet werden.

Schwangerschaft

Decitabin darf während der Schwangerschaft aufgrund seines in Tierstudien nachgewiesenen teratogenen Risikos nicht angewendet werden. Vor Beginn der Decitabin-Therapie sollte ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Im Falle einer Anwendung während der Schwangerschaft oder einer eintretenden Schwangerschaft während der Behandlung ist die Patientin über die potenzielle Gefährdung für den Fetus aufzuklären.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen aufgrund des genotoxischen Potenzials von Decitabin während der Therapie bis 6 Monate nach Ende der Therapie eine zuverlässige Verhütungsmethode zur Vermeidung einer Schwangerschaft anwenden (die gleichzeitige Anwendung von Decitabin mit hormonalen Kontrazeptiva wurde nicht untersucht).

Männer sollen während der Behandlung und bis 3 Monate nach Ende der Therapie eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Decitabin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Aus diesem Grund ist Decitabin während der Stillzeit kontraindiziert. Sollte die Behandlung mit Decitabin jedoch unumgänglich sein, muss das Stillen unterbrochen werden

Verkehrstüchtigkeit

Unter Decitabin-Therapie auftretende Nebenwirkungen (z.B. Anämien) können mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Daher ist in diesem Zusammenhang Vorsicht geboten.

Anwendungshinweise

Myelosuppression

• Myelosuppressionen können bei Patienten mit AML auftreten und unter Decitabin-Therapie verstärkt werden.
• Da das Risiko für schwere Infektionen mit potenziell letalem Ausgang bei bestehender Myelosuppression erhöht ist, sollten Patienten auf Anzeichen einer Infektion überwacht und sofort behandelt werden.
• Bestimmungen des Differentialblutbildes einschließlich der Thrombozytenzahl sollten routinemäßig, bei klinischer Notwendigkeit und vor Beginn jedes Behandlungszyklus durchgeführt werden.
• Bei Vorliegen einer Myelosuppression oder einer ihrer Komplikationen kann die Behandlung mit Decitabin unterbrochen und/oder unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

• Unter Therapie mit Decitabin kann es zu interstitiellen Lungenerkrankungen (ILD) einschließlich Lungeninfiltrate, organisierende Pneumonie und Lungenfibrose ohne infektiöse Ursache kommen.
• Patienten mit akut einsetzenden oder sich verschlechternden Lungensymptomen sollten auf ILD untersucht werden.
• Bei bestätigter ILD sollte eine angemessene Behandlung eingeleitet werden.

Leberfunktionsstörung

• Es liegen keine systematischen Untersuchungen einer Decitabin-Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor.
• Anzeichen, die auf eine Entwicklung von Leberfunktionsstörungen hindeuten, sollten wahrgenommen werden.
• Vor Behandlungs- oder Zyklusbeginn sollen Leberfunktionstests durchgeführt werden.

Nierenfunktionsstörung

• Es liegen keine systematischen Untersuchungen einer Decitabin-Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen vor.
• Bei der Anwendung von Decitabin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CrCl] < 30 mL/min) ist entsprechende Vorsicht geboten.
• Vor Behandlungs- oder Zyklusbeginn sollen Nierenfunktionstests durchgeführt werden.

Kardiale Erkrankungen

• Patienten mit schwerer dekompensierter Herzinsuffizienz oder klinisch instabilen kardialen Erkrankungen in der Anamnese waren von den klinischen Studien ausgeschlossen, sodass Sicherheit und Wirksamkeit von Decitabin bei diesen Patienten nicht untersucht wurden.
• Unter Decitabin-Therapie kam es zu Fällen von Kardiomyopathien mit Herzdekompensation, die nach Behandlungsabbruch oder Dosisreduktion reversibel waren.
• Patienten (insbesondere solche mit kardialen Erkrankungen in der Anamnese) sollen auf Symptome einer Herzinsuffizienz überwacht werden.

Differenzierungssyndrom

• In einigen Fällen trat unter Decitabin-Therapie ein Differenzierungssyndrom (Retinsäuresyndrom) auf.
• Da das Differenzierungssyndrom tödlich sein kann, sollten bei ersten Anzeichen eines Differenzierungssyndroms eine Behandlung mit hochdosierten intravenösen Kortikosteroiden und eine hämodynamische Überwachung in Erwägung gezogen werden.
• Eine Unterbrechung der Behandlung mit Decitabin sollte bis zum Abklingen der Symptome in Betracht gezogen werden.
• Bei Fortsetzung der Decitabin-Therapie ist Vorsicht geboten.

Alternativen

Weitere Pyrimidin-Analoga sind:

• Cytarabin
• Fluorouracil
• Tegafur
• Gemcitabin
• Capecitabin
• Azacitidin