Denosumab

Anwendung

Der Anti-RANKL-Antikörper Denosumab (Xgeva, Prolia)  ist indiziert zur Behandlung von:

• Osteoporose bei postmenopausalen Frauen und bei Männern mit erhöhtem Frakturrisiko (bei postmenopausalen Frauen vermindert Denosumab signifikant das Risiko für vertebrale, nicht-vertebrale und Hüftfrakturen)
• Knochenschwund im Zusammenhang mit Hormonablation bei Männern mit Prostatakarzinom mit erhöhtem Frakturrisiko (Denosumab vermindert bei Männern mit Prostatakarzinom unter Hormonablationstherapie signifikant das Risiko für vertebrale Frakturen)
• Knochenschwund im Zusammenhang mit systemischer Glucocorticoid-Langzeittherapie bei erwachsenen Patienten mit erhöhtem Frakturrisiko
• Skelettbezogenen Komplikationen (pathologische Fraktur, Bestrahlung des Knochens, Rückenmarkkompression oder operative Eingriffe am Knochen) bei Erwachsenen mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall (Prävention)
• Erwachsenen und skelettal ausgereiften Jugendlichen mit Riesenzelltumoren des Knochens, die nicht resezierbar sind oder bei denen eine operative Resektion wahrscheinlich zu einer schweren Morbidität führt

Wirkmechanismus

Denosumab ist ein vollständig humaner monoklonaler IgG2-Antikörper, was durch die Endung „umab“ gekennzeichnet wird. Der Antikörper bindet spezifisch und mit hoher Affinität an den „receptor activator of NF-κB“- (RANK-)Liganden (RANKL), wodurch dessen Interaktion mit seinem Rezeptor RANK unterbunden wird. Folglich wird die Aktivierung des Rezeptors RANK verhindert, der auf Osteoklasten und deren Vorläuferzellen exprimiert wird und die Bildung, die Funktion und das Überleben der Osteoklasten vermittelt. Demnach reduziert Denosumab die Osteoklasten-vermittelte Knochenresorption und damit einhergehend den Knochenabbau.

Eine erhöhte Osteoklastenaktivität, die durch RANKL stimuliert wird, ist ein Schlüsselmediator des Knochenabbaus bei Knochenmetastasen und Multiplem Myelom.

Riesenzelltumoren des Knochens charakterisieren sich durch neoplastische Stromazellen, die RANKL exprimieren, und Osteoklasten-ähnliche Riesenzellen, die RANK exprimieren.
Denosumab bindet bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens an RANKL und reduziert oder eliminiert signifikant Osteoklasten-ähnliche Riesenzellen. Infolgedessen wird die Osteolyse vermindert und proliferatives Tumorstroma durch nicht-proliferativen, differenzierten, dicht gewobenen neuen Knochen ersetzt.

Dosierung

Osteoporose

Die empfohlene Dosis beträgt 60 mg Denosumab. Diese wird einmal alle 6 Monate als einzelne subkutane Injektion in den Oberschenkel, die Bauchregion oder den Oberarm angewendet.

Prävention skelettbezogener Komplikationen bei Erwachsenen mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall

Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg. Diese wird einmal alle 4 Wochen als einzelne subkutane Injektion in den Oberschenkel, die Bauchregion oder den Oberarm angewendet.

Riesenzelltumoren des Knochens

Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg. Diese wird einmal alle 4 Wochen und in zusätzlichen Dosen von 120 mg an den Tagen 8 und 15 des ersten Behandlungsmonats als einzelne subkutane Injektion in den Oberschenkel, die Bauchregion oder den Oberarm angewendet.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen von Denosumab (bei mehr als einem von zehn Patienten beobachtet) sind:

• Muskuloskelettale Schmerzen
• Schmerzen in den Extremitäten

Kontraindikationen

Denosumab darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Schwere, unbehandelte Hypokalzämie
• Nicht verheilte Läsionen aus Zahnoperationen oder Operationen im Mundbereich (für Xgeva)

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien mit Denosumab haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Frauen müssen vor der Behandlung darauf hingewiesen werden mindestens 5 Monate nach der Behandlung nicht schwanger zu werden. Jegliche Wirkung von Denosumab ist während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft wahrscheinlich größer, da monoklonale Antikörper auf lineare Weise durch die Plazenta transportiert werden, während die Schwangerschaft fortschreitet. Die höchste Menge wird während des dritten Trimesters transferiert.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Denosumab in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Studien mit Knockout-Mäusen weisen darauf hin, dass das Fehlen von RANKL während der Schwangerschaft die Reifung der Brustdrüsen und damit die Milchproduktion nach der Geburt beeinträchtigen kann. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung verzichtet werden soll. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Neugeborene/Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Verkehrstüchtigkeit

Denosumab hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Anwendungshinweise

Ergänzend zur Therapie mit Denosumab müssen alle Patienten täglich mindestens 500 mg Calcium und 400 IE Vitamin D erhalten, außer bei bestehender Hyperkalzämie.

Alternativen

Die medikamentösen Alternativen richten sich nach dem jeweiligen Indikationsgebiet und sind darüber hinaus abhängig von patientenindividuellen Faktoren wie dem Alter und Geschlecht der Patienten, Komorbiditäten oder dem Schweregrad der Erkrankung.

Osteoporose

• Calcium und Vitamin D
• Bisphosphonate wie Alendronat und Ibandronat
• Derivate des Parathormons (PTH) wie Teriparatid
• Estrogene oder SERMs wie Bazedoxifen und Raloxifen