Desfesoterodin

Anwendung

Desfesoterodin wird bei Erwachsenen zur symptomatischen Behandlung von erhöhter Harnfrequenz und/oder imperativem Harndrang und/oder Dranginkontinenz, wie sie bei dem Syndrom der überaktiven Blase vorkommen können, angewendet.

Wirkmechanismus

Desfesoterodin ist ein kompetitiver, spezifischer Muskarinrezeptor-Antagonist. Es ist der primäre aktive Metabolit von Fesoterodin und gilt als wichtigste pharmakologisch aktive Substanz dessen. Fesoterodin wirkt als Prodrug von Desfesoterodin. Fesoterodinfumarat wird rasch und umfangreich durch unspezifische Plasmaesterasen zu Desfesoterodin, einem 5-Hydroxymethyl-Abkömmling (5-HMT-Derivat), hydrolysiert.

Fesoterodin blockiert Muskarinrezeptoren (M1-M5). Desfesoterodin hat im Vergleich zu Fesoterodin eine um zwei Zehnerpotenzen höhere Affinität für diese Rezeptoren. In den meisten Fällen wird Desfesoterodin sehr schnell aus Fesoterodin (durch Spaltung der Esterasen) gebildet. Deshalb ist Fesoterodin, im Gegensatz zu Desfesoterodin, nicht immer im Blutplasma nachzuweisen. Dies kann bei unterschiedlichen Spezies - einschließlich Mensch und Maus – beobachtet werden. Die Maus kommt dabei als wichtigste nicht-klinische Spezies der pharmakokinetischen Situation des Menschen am nächsten. In beiden Organismen fungiert Fesoterodin als Prodrug. Die Toxizität resultiert aus denen antimuskarinen Effekten.

Pharmakokinetik

Resorption

• Nach oraler Gabe wird Fesoterodin durch unspezifische Plasmaesterasen rasch zu Desfesoterodin hydrolysiert und ist selbst nicht im Plasma nachweisbar.
• Die Bioverfügbarkeit von Desfesoterodin liegt aufgrund des First-Pass-Effekts bei etwa 52 %.
• Plasmaspitzenkonzentrationen werden ca. 5 Stunden nach Einnahme einer Retardformulierung erreicht.
• Bereits nach der ersten Einnahme wird ein therapeutischer Spiegel erreicht; eine Kumulation bei Mehrfachgabe tritt nicht auf.
• Nahrungsaufnahme erhöht die Exposition um 5–10 %, dieser Unterschied gilt als klinisch nicht relevant.

Verteilung

• Die Plasmaproteinbindung von Desfesoterodin beträgt etwa 50 %, überwiegend an Albumin und Alpha-1-Säure-Glykoprotein.
• Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State beträgt rund 169 Liter.

Metabolismus

• Nach Hydrolyse von Fesoterodin erfolgt eine hepatische Umwandlung von Desfesoterodin über CYP2D6 und CYP3A4 zu verschiedenen Metaboliten.
• CYP2A6 kann zusätzlich an der Bildung eines N-Desisopropyl-Metaboliten beteiligt sein.
• Bei CYP2D6-Langsammetabolisierern ist die Exposition (Cmax und AUC) von Desfesoterodin um bis zu das 1,7- bzw. 2-Fache erhöht.

Elimination

• Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend renal. Etwa 70 % der Dosis werden über den Urin, 7 % über den Stuhl ausgeschieden.
• Im Urin finden sich u. a. Desfesoterodin (16 %), Carboxy-Metaboliten (34 %) und Carboxy-N-Desisopropyl-Metaboliten (18 %).
• Die terminale Halbwertszeit beträgt im Mittel ca. 7 Stunden und hängt von der Resorptionsrate ab.

Dosierung

• Anfangsdosis: 3,5 mg einmal täglich
• Erhaltungsdosis: Erhöhung auf 7 mg einmal täglich möglich
• Tageshöchstdosis: 7 mg
• Beurteilung des Behandlungserfolgs: nach 8 Wochen empfohlen
• Bei gleichzeitiger Gabe starker CYP3A4-Hemmer: Tageshöchstdosis: 3,5 mg einmal täglich
• Bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion (mit oder ohne CYP3A4-Hemmer): Dosisanpassung entsprechend dem Schweregrad erforderlich
• Bei schwerer Leberfunktionsstörung: Desfesoterodin ist kontraindiziert

Nebenwirkungen

Sehr häufige Nebenwirkungen:

• Mundtrockenheit.

Häufige Nebenwirkungen:

• Schlaflosigkeit
• Schwindel
• Kopfschmerzen
• trockene Augen
• trockene Kehle
• Bauchschmerzen, Diarrhoe, Dyspepsie, Obstipation, Nausea
• Dysurie.

Gelegentliche Nebenwirkungen:

• Harnwegsinfektionen
• Dysgeusie
• Somnolenz
• verschwommenes Sehen
• Vertigo
• Tachykardie, Palpitationen
• pharyngolaryngeale Schmerzen, Husten, trockene Nase
• Bauchbeschwerden, Flatulenz, gastroösophagealer Reflux
• ALT-Erhöhung, GGT-Erhöhung
• Ausschlag, trockene Haut, Pruritus
• Harnverhalt (einschließlich Restharngefühl und Miktionsstörung), verzögertes Wasserlassen
• Müdigkeit.

Seltene Nebenwirkungen:

• Verwirrtheit
• Angioödem
• Urtikaria.

Wechselwirkungen

Pharmakologische Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Desfesoterodin und anderen Antimuskarinika oder Arzneimitteln mit anticholinergen Wirkungen muss mit Bedacht erfolgen. Dazu gehören unter anderem Amantadin, trizyklische Antidepressiva und bestimmte Neuroleptika. Mitunter sind verstärkte therapeutische Wirkungen und Nebenwirkungen wie Obstipation, Mundtrockenheit, Benommenheit und Harnverhalt möglich. Desfesoterodin kann die Wirkung von Arzneimitteln vermindern, die die Motilität des Gastrointestinaltrakts anregen. Ein klassisches Beispiel dafür wäre Metoclopramid.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

In-vitro-Studien zeigen, dass Desfesoterodin in klinisch relevanten Plasmakonzentrationen keine Hemmung von CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 und keine Induktion von CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 oder 3A4 bewirkt. Demzufolge hat Desfesoterodin wahrscheinlich auch keinen Einfluss auf die Clearance von Arzneimitteln, die von diesen Enzymen metabolisiert werden.

Bei Hemmung von CYP3A4 durch eine gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4-Inhibitoren (wie zweimal täglich 200 mg Ketoconazol) kam bei schnellen CYP2D6-Metabolisierern zu einem Anstieg der Plasmaspitzenkonzentration (C_max) und der AUC von Desfesoterodin um das 2,0- bzw. 2,3-Fache, führen. Bei langsamen CYP2D6- Metabolisierern erhöht sich die Zunahme um das 2,1- bzw. 2,5-Fache. Bei der gleichzeitigen Anwendung starker CYP3A4-Hemmer wird deshalb empfohlen, die Höchstdosis von Desfesoterodin auf 3,5 mg zu begrenzen. Dies betrifft unter anderem die folgenden Wirkstoffe:

• Atazanavir
• Clarithromycin
• Indinavir
• Itraconazol
• Ketoconazol
• Nefazodon
• Nelfinavir
• Ritonavir und alle durch Ritonavir verstärkten Therapien mit Proteasehemmern
• Saquinavir
• Telithromycin.

Bei Blockade von CYP3A4 durch die gleichzeitige Gabe des mäßigen CYP3A4-Inhibitors Fluconazol (200 mg zweimal täglich über 2 Tage) wurde ein Anstieg der C_max von Desfesoterodin um ungefähr 19 Prozent und der AUC von 27 Prozent beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung von mäßigen CYP3A4-Inhibitoren wird daher keine Anpassung der Dosierung empfohlen. Das gilt unter anderem für Grapefruitsaft und:

• Erythromycin
• Fluconazol
• Diltiazem
• Verapamil.

Die Auswirkung schwacher CYP3A4-Inhibitoren wie beispielsweise Cimetidin wurde nicht untersucht. Der Einfluss geht mit großer Wahrscheinlichkeit jedoch nicht über den von mäßigen Inhibitoren hinaus.

Die Induktion von CYP3A4 wurde anhand der gleichzeitigen oralen Anwendung von einmal täglich 600 mg Rifampicin und 8 mg Fesoterodin (als Prodrug von Desfesoterodin) untersucht. Dabei reduzierte sich die C_max von Desfesoterodin um 70 Prozent, die der AUC um ungefähr 75 Prozent.

Eine Induktion von CYP3A4 kann zu subtherapeutischen Plasmaspiegeln führen. Die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Induktoren wird daher nicht empfohlen. Das gilt unter anderem für folgenden Wirkstoffe:

• Carbamazepin
• Rifampicin
• Phenobarbital
• Phenytoin
• Johanniskraut.

Wechselwirkungen mit CYP2D6-Inhibitoren wurden bislang klinisch nicht untersucht. Bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern sind die mittlere Cmax und die mittlere AUC von Desfesoterodin – verglichen mit schnellen Metabolisierern – um das 1,7- bzw. 2-Fache erhöht. Bei gleichzeitiger Anwendung eines starken CYP2D6-Hemmers sind eine verstärkte Exposition und unerwünschte Ereignisse wahrscheinlich. Möglicherweise muss die Desfesoterodin-Dosis auf 3,5 mg reduziert werden.

Die Ovulationshemmung durch orale hormonale Kontrazeptiva wird durch Fesoterodin (dem Prodrug von Desfesoterodin) nicht beeinflusst. Bei der gemeinsamen Anwendung von Fesoterodin wurden auch keine Veränderungen der Plasmakonzentrationen von oralen Kombinationskontrazeptiva, die Ethinylestradiol und Levonorgestrel enthalten, beobachtet.

Eine klinische Studie an gesunden Probanden ergab, dass die einmal tägliche Gabe von 8 mg Fesoterodin als Prodrug von Desfesoterodin, keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik oder die gerinnungshemmende Wirkung einer Einzeldosis von Warfarin hat.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Für Kinder gibt es derzeit noch keinen Angaben.

Kontraindikationen

Desfesoterodin darf nicht bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff selbst oder gegen Fesoterodin als Prodrug von Desfesoterodin angewendet werden. Weitere Kontraindikationen sind:

• Harnretention 
• Magenretention 
• nicht ausreichend behandeltes oder unbehandeltes Engwinkelglaukom
• Myasthenia gravis
• schwere Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C)
• gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Hemmern bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion
• schwere Colitis ulcerosa
• toxisches Megakolon. 

Relative Gegenanzeigen

Desfesoterodin sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit:

• klinisch relevanten obstruktiven Harnabflussstörungen mit dem Risiko eines Harnverhalts (zum Beispiel klinisch relevante Vergrößerung der Prostata bei benigner Prostatahyperplasie)
• obstruktiven gastrointestinalen Störungen wie einer Pylorusstenose
• gastroösophagealem Reflux und/oder gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln wie oralen Bisphosphonaten, die eine Ösophagitis verursachen oder verstärken können
• verminderter gastrointestinaler Motilität
• autonomer Neuropathie
• ausreichend behandeltem Engwinkelglaukom.

Bei der Verordnung von Desfesoterodin oder einer Dosiserhöhung des Wirkstoffs ist bei Patienten, bei denen eine verstärkte Exposition zu erwarten ist, Vorsicht geboten. Dazu gehören unter anderem folgende Faktoren:

• eingeschränkte Leberfunktion
• eingeschränkte Nierenfunktion
• gleichzeitige Anwendung von starken oder mäßigen CYP3A4-Hemmern
• gleichzeitige Anwendung eines starken CYP2D6-Hemmers.

Bei Patienten mit mehreren dieser Faktoren muss mit einer zusätzlichen Erhöhung der Exposition gerechnet werden. Zudem sind dosisabhängige antimuskarine Nebenwirkungen wahrscheinlich. Wird die Dosis auf 7 mg einmal täglich erhöht, sollten vor der Dosiserhöhung das individuelle Ansprechen und die Verträglichkeit überprüft werden.

Vor einer Behandlung mit Antimuskarinika müssen organische Ursachen ausgeschlossen werden. Bislang gibt es keine Angaben zu Unbedenklichkeit und Wirksamkeit bei Patienten mit einer neurogenen Ursache für die Detrusorüberaktivität.

Andere Ursachen für häufiges Wasserlassen wie eine Behandlung von Herzinsuffizienz oder Nierenerkrankungen müssen vor der Behandlung mit Desfesoterodin abgeklärt werden. Bei einer Harnwegsinfektion müssen geeignete medizinische Maßnahmen ergriffen bzw. eine antibakterielle Therapie eingeleitet werden.

Während der Anwendung von Fesoterodin, dem Prodrug von Desfesoterodin, gab es Fälle von Angioödemen - in einigen Fällen bereits nach der ersten Einnahme. Im Fall eines Angioödems, sollte Desfesoterodin sofort abgesetzt werden. Darüber hinaus ist unverzüglich eine geeignete Therapie einzuleiten.

Die gleichzeitige Anwendung von Desfesoterodin mit starken CYP3A4-Induktoren wie Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin und Johanniskraut wird nicht empfohlen.

Desfesoterodin sollte bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer QT-Verlängerung nur bei besonderer Vorsicht und engmaschigen ärztlichen Kontrollen angewendet werden. Dazu zählen insbesondere Patienten mit Hypokaliämie und Bradykardie und/oder der gleichzeitigen Gabe von Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern. Die gleichen Vorsichtsmaßnahmen gelten für Patienten mit manifesten vorbestehenden Herzerkrankungen wie ischämischer Herzkrankheit, Arrhythmie und Herzinsuffizienz. Ganz besonders müssen die Patienten überwacht werden, die starke CYP3A4-Inhibitoren einnehmen müssen. 

Schwangerschaft

Die Anwendung von Desfesoterodin wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen, da ein embryotoxisches Risiko nicht sicher ausgeschlossen werden kann.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Fesoterodin oder Desfesoterodin beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Es wird empfohlen, während der Behandlung mit Desfesoterodin nicht zu stillen.

Verkehrstüchtigkeit

Desfesoterodin kann die Fähigkeit zur Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen leicht beeinträchtigen. Sehstörungen, Schwindel oder Benommenheit können auftreten – daher ist bei Tätigkeiten wie Autofahren besondere Vorsicht erforderlich.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Desfesoterodin zu beachten:

• Vorsicht bei Harnabflussstörungen: Desfesoterodin sollte nicht bei Patienten mit signifikantem Risiko für Harnverhalt, etwa bei stark vergrößerter Prostata, eingesetzt werden.
• Gastrointestinale Vorerkrankungen: Bei Patienten mit Magen-Darm-Obstruktion, vermindertem Magen-Darm-Motilität oder Refluxkrankheit ist Vorsicht geboten, insbesondere bei gleichzeitiger Einnahme von Medikamenten, die eine Ösophagitis auslösen können.
• Autonome Neuropathie: Bei Störungen des vegetativen Nervensystems ist eine engmaschige Überwachung angezeigt.
• Engwinkelglaukom: Nur bei adäquat behandeltem Engwinkelglaukom darf Desfesoterodin angewendet werden.
• Dosisanpassung bei eingeschränkter Organfunktion: Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion oder bei gleichzeitiger Einnahme von CYP3A4- oder CYP2D6-Hemmern können höhere Wirkstoffkonzentrationen entwickeln. Eine Dosissteigerung auf 7 mg täglich sollte nur nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.
• Organische Ursachen ausschließen: Vor Therapiebeginn sind andere Ursachen wie Harnwegsinfekte, Herz- oder Nierenerkrankungen differentialdiagnostisch auszuschließen.
• Neurogene Blasenstörungen: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Desfesoterodin bei neurogener Detrusorüberaktivität ist nicht belegt.
• Angioödem: Ein Angioödem kann unter der Behandlung bereits nach der ersten Dosis auftreten. Bei Anzeichen eines Angioödems ist die Therapie sofort zu beenden und eine notfallmedizinische Versorgung einzuleiten.
• CYP3A4-Induktoren: Die gleichzeitige Einnahme starker CYP3A4-Induktoren wie Carbamazepin oder Johanniskraut kann die Wirkung abschwächen und wird nicht empfohlen.
• Risiko der QT-Verlängerung: Bei kardial vorbelasteten Patienten oder Risikofaktoren wie Hypokaliämie ist Desfesoterodin nur mit Vorsicht anzuwenden, besonders wenn gleichzeitig QT-verlängernde Arzneimittel oder starke CYP3A4-Hemmer verabreicht werden.

Alternativen

Je nach Indikationsgebiet und patientenindividuellen Gegebenheiten kommen u.a. folgende weitere urologische Spasmolytika als Alternative in Frage:

• Darifenacin
• Festoterodin
• Oxybutynin
• Propiverinhydrochlorid
• Solifenacin
• Tolterodin
• Trospiumchlorid