Dipyridamol

Anwendung

Der Wirkstoff Dipyridamol ist ein Thrombozytenaggregationshemmer, der in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) für die Prävention von ischämischen Insulten und transienten ischämischen Attacken bei erwachsenen Patienten indiziert ist.

Des Weiteren findet der Wirkstoff als diagnostisches Hilfsmittel Anwendung im Rahmen von Myokard-Szintigraphien zur Beurteilung einer koronaren Herzkrankheit. Der Einsatz erfolgt als Alternative zu Belastungstest bei Patienten, die nicht ausreichend belastet werden können.

Anwendungsart

Der Wirkstoff Dipyridamol sollte oral in Form von Kapseln morgens und abends, idealerweise zu den Mahlzeiten, mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden.

Im Rahmen einer Myokard-Szintigraphie wird Dipyridamol intravenös am liegenden Patienten verabreicht. Die Infusion sollte langsam erfolgen.

Wirkmechanismus

Dipyridamol blockiert die Wiederaufnahme von Adenosin in Erythrozyten, Thrombozyten und Endothelzellen, was dosisabhängig zu einer Erhöhung der lokalen Adenosin-Konzentration führt. Diese Konzentrationssteigerung aktiviert über den A2-Rezeptor der Thrombozyten die Adenylylcyclase, was die cAMP-Spiegel erhöht und die Thrombozytenaggregation hemmt. Dies verringert den Verbrauch von Thrombozyten und fördert eine Vasodilatation, vor allem durch die vasodilatierende Wirkung von Adenosin selbst.

Dipyridamol beeinflusst nach einem Schlaganfall die Thrombozytenfunktion und die Entzündungsreaktion durch Senkung der Thrombin-Rezeptor-Dichte, des C-reaktiven Proteins und des Von-Willebrand-Faktors auf den Thrombozyten. Zudem inhibiert es selektiv entzündungsfördernde Zytokine, die aus der Wechselwirkung zwischen Thrombozyten und Monozyten resultieren, wie MCP-1 und MMP-9.

Zudem hemmt der Wirkstoff die Phosphodiesterase in verschiedenen Geweben, wobei sie besonders die cGMP-Phosphodiesterase hemmt, was zu einem Anstieg von cGMP führt. Dies verstärkt die Wirkung von Stickstoffmonoxid (NO), einem wesentlichen Mediator für Vasodilatation und antithrombotische Effekte.

Zusätzlich fördert Dipyridamol die Freisetzung von t-PA aus Endothelzellen der Mikrogefäße und verstärkt die antithrombotischen Eigenschaften der Endothelzellen. Es stimuliert auch die Produktion und Freisetzung von Prostacyclin durch Endothelzellen, das gefäßerweiternde und antiaggregierende Eigenschaften besitzt, und reduziert die Thrombogenität subendothelialer Strukturen durch Erhöhung der Konzentration des protektiven Mediators 3-Hydroxyoctadecadiensäure.

Pharmakokinetik

Resorption

• Die absolute Bioverfügbarkeit von Dipyridamol liegt bei etwa 70%.
• Ein Drittel der Dosis wird durch den First-Pass-Effekt in der Leber metabolisiert.
• Die Spitzenplasmakonzentrationen werden nach etwa 2 bis 3 Stunden erreicht.

Verteilung

• Durch die stark lipophilen Eigenschaften verteilt sich Dipyridamol weit in den Körperorganen mit einem Verteilungsvolumen von ungefähr 100 Litern.
• Dipyridamol wird hochgradig an Plasmaproteine (97-99%), vornehmlich an alpha1-saures Glykoprotein und Albumin, gebunden.

Metabolismus (Biotransformation)

• In der Leber wird Dipyridamol hauptsächlich zu Monoglucuronid konjugiert; geringfügige Metaboliten umfassen Desalkyldipyridamol und eine Hydroxyverbindung.

Elimination

• Dipyridamol hat eine terminale Halbwertszeit von etwa 13 Stunden.
• Der Wirkstoff wird überwiegend biliär eliminiert und erscheint in den Fäzes, wobei ein enterohepatischer Kreislauf vorliegt.
• Die renale Ausscheidung der Muttersubstanz und ihres Hauptmetaboliten ist sehr gering.

Bei älteren Patienten über 65 Jahren sind die Plasmakonzentrationen von Dipyridamol etwa 30% höher als bei jungen Patienten.

Dosierung

Dipyridamol sollte zweimal täglich zu den Mahlzeiten unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden.

Als diagnostisches Hilfsmittel im Rahmen einer Myokard-Szintigraphie sollte die Dosierung dem Gewicht des Patienten angepasst werden. Die empfohlene Dosis liegt bei 0,142 mg/kg/ Minute über 4 Minuten, was insgesamt 0,57 mg/kg entspricht.

Überdosierung

Bei einer Überdosierung mit Dipyridamol können Symptome wie Wärmegefühl, Flush, Schwitzen, Tachykardie, Schwäche und Schwindel auftreten. Die Behandlung einer Überdosierung erfolgt symptomatisch, einschließlich Magenentleerung und Gabe von Aminophyllin zur Aufhebung hämodynamischer Effekte. Bei schweren Vergiftungen kann eine Hämodialyse notwendig werden.

Nebenwirkungen

Zu den häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Dipyridamol auftreten können, zählen:

• Kopfschmerzen und Schwindel
• Dyspepsie, Bauchschmerzen, Übelkeit und Diarrhoe
• Schwere Blutungen, intrakranielle Blutungen sowie gastrointestinale Blutungen
• Anämie
• Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag, Urtikaria, schwere Bronchospasmen und Angioödeme
• Muskelschmerzen
• Verschlechterung der Symptome der koronaren Herzkrankheit sowie Synkopen
• Nasenbluten

Gelegentliche Nebenwirkungen, die potenziell unter Dipyridamol auftreten können, umfassen:

• Augenblutungen
• Hitzewallungen und Hypotonie
• Tachykardie
• Verstärkte Blutung während oder nach operativen Eingriffen
• Verlängerte Blutungszeit
• Hautblutungen einschließlich Kontusion, Hämatome oder Ecchymosen
• Magen- und Duodenalulzera

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Dipyridamol zu beachten:

• Arzneimittel, die die Blutgerinnung beeinflussen: Bei gleichzeitiger Anwendung von Dipyridamol mit gerinnungshemmenden Medikamenten, einschließlich Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern sowie SSRI oder Anagrelid, ist das Blutungsrisiko erhöht. Die zusätzliche Gabe von Dipyridamol zu ASS verstärkt das Blutungsrisiko nicht. Kombinierte Anwendung von Dipyridamol und Warfarin zeigt keinen signifikanten Anstieg in Anzahl und Schwere von Blutungen im Vergleich zu einer Monotherapie mit Warfarin.
• Adenosin: Dipyridamol kann die Plasmaspiegel und die kardiovaskulären Wirkungen von Adenosin erhöhen, was eine Dosisanpassung von Adenosin notwendig machen könnte.
• Antihypertensiva: Dipyridamol kann die blutdrucksenkende Wirkung von Antihypertonika verstärken. ASS kann die Wirkung von Antihypertonika, insbesondere von ACE-Hemmern, abschwächen.
• Cholinesteraseinhibitoren: Dipyridamol kann den Anticholinesterase-Effekt dieser Medikamente aufheben und dadurch Symptome einer Myasthenia gravis verschlimmern.
• Xanthin-Derivate: Theophyllin, Koffein sowie weitere Xanthin-Derivate können die gefäßerweiternde Wirkung von Dipyridamol abschwächen. Sie sollten im Rahmen einer Myokard-Szintigraphie 24 Stunden vor der Verabreichung von Dipyridamol gemieden werden.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Dipyridamol ist kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit oder Allergie gegen den Wirkstoff  
• Aktivem Magen- oder Duodenalulkus
• Blutungsanomalien

Die intravenöse Applikation von Dipyridamol im Rahmen von Myokard-Szintigraphien ist bei Schock oder starker Hypotonie kontraindiziert.

Schwangerschaft

Aufgrund der unzureichenden Datenlage sollte Dipyridamol in den ersten beiden Trimestern nur verwendet werden, wenn es eindeutig erforderlich ist. Im dritten Trimester ist der Einsatz von Dipyridamol kontraindiziert.

Stillzeit

Dipyridamol ist in der Muttermilch nachweisbar. Daher wird von der Verabreichung von Dipyridamol an stillende Mütter abgeraten.

Verkehrstüchtigkeit

Da Dipyridamol bei oraler Einnahme keine sedierenden Wirkungen sowie keine Wechselwirkungen mit Alkohol aufweist, ist die Fähigkeit zur Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen nicht beeinträchtigt.

Nach der intravenösen Verabreichung von Dipyridamol kann es zu Schwindelzuständen sowie einem reduzierten Reaktionsvermögen kommen, sodass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein kann.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der oralen Anwendung von Dipyridamol im Rahmen der Prophylaxe von Schlaganfällen zu beachten:

• Blutungsrisiko: Aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos bei Thrombozytenaggregationshemmern sollte Dipyridamol bei Patienten mit einem hohen Blutungsrisiko nur mit Vorsicht verwendet werden. Eine sorgfältige Überwachung auf Anzeichen von Blutungen, einschließlich versteckter Blutungen, ist notwendig.
• Interaktionen mit blutungsrisikoerhöhenden Medikamenten: Vorsicht ist auch bei Patienten geboten, die gleichzeitig Medikamente einnehmen, die das Blutungsrisiko erhöhen können, wie Antikoagulanzien, weitere Thrombozytenaggregationshemmer, SSRI oder Anagrelid.
• Kopfschmerzen bei Behandlungsbeginn: Zu Beginn der Behandlung mit Dipyridamol als Kombinationspräparat mit Acetylsalicylsäure können Kopfschmerzen auftreten; diese sollten nicht mit zusätzlichen Dosen von Acetylsalicylsäure behandelt werden. Eine vorübergehende Reduktion der Dosis oder eine Anpassung des Dosierungsschemas sollte vorgenommen werden.
• Koronare Herzkrankheiten und hämodynamische Instabilität: Bei Patienten mit schweren koronaren Herzerkrankungen, linksventrikulärer Ausflussbehinderung oder dekompensierter Herzinsuffizienz sollte Dipyridamol nur mit Vorsicht eingesetzt werden.
• Myasthenia gravis: Bei jeder Dosisänderungen von Dipyridamol kann bei Patienten mit Myasthenia gravis eine Anpassung der Therapie erforderlich sein.
• Inkorporation in Gallensteine: Bei langjähriger Einnahme von Dipyridamol kann es zu einer Einlagerung des Medikaments in Gallensteine kommen, insbesondere bei Patienten mit Cholangitis.
• Vorsicht bei bestimmten Erkrankungen: Bei Asthma, allergischer Rhinitis, Nasenpolypen, chronischer Gastritis und/oder Magen-Darm-Beschwerden sowie bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion und Patienten mit G6PD-Mangel sollte Dipyridamol nur unter Vorsicht angewendet werden.
• Vorsicht bei Hypersensibilität: Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegenüber NSAIDs sollten besonders vorsichtig sein.
• Verlängerte Blutungszeit: Vor operativen Eingriffen ist zu beachten, dass Dipyridamol die Blutungszeit verlängern kann.

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der intravenösen Anwendung von Dipyridamol als Diagnostikum im Rahmen einer Myokard-Szintigraphie zu beachten:

• Intravenöse Verabreichung: Bei der intravenösen Gabe von Dipyridamol sind kardiale Nebenwirkungen oder Störungen im Reizleitungssystem möglich. Es ist erforderlich, die Vitalzeichen einschließlich EKG während und mindestens 10-15 Minuten nach der Infusion zu überwachen. Bei Bedarf sollte das EKG länger verfolgt werden.
• Schwere koronare Herzerkrankung oder Asthma: Patienten mit schwerer koronarer Herzkrankheit oder Asthma in der Anamnese weisen möglicherweise ein höheres Risiko auf. Dipyridamol darf nur von Ärzten angewendet werden, die mit der Durchführung dieser Untersuchungen vertraut sind.
• Bereitstellung von Aminophyllin: Bei einer Thallium-Szintigraphie mit intravenöser Dipyridamol-Gabe sollte Aminophyllin für die parenterale Applikation bereitstehen, um unerwünschte Begleiterscheinungen wie Bronchospasmen oder Brustschmerzen zu behandeln.
• Schwere Hypotonie: Im Fall einer schweren Hypotonie sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden, bevor parenterales Aminophyllin gegeben wird. Wenn Nitroglycerin benötigt wird, sollte es sublingual verabreicht werden. Bei anhaltenden Brustschmerzen trotz Behandlung könnte ein Myokardinfarkt vorliegen.
• Sensitivität des Belastungstests: Bei Patienten, die regelmäßig mit Dipyridamol behandelt werden, kann die Sensitivität des intravenösen Belastungstests herabgesetzt sein. Vor einem Test sollte die orale Gabe von Dipyridamol 24 Stunden vorher ausgesetzt werden.

Alternativen

Je nach Indikationsgebiet und patientenindividuellen Gegebenheiten kommen weitere Thrombozytenaggregationshemmer als Alternative in Frage:

ADP-Rezeptorblocker (P2Y₁₂-Rezeptor-Antagonisten)

• Ticagrelor
• Clopidogrel
• Ticlopidin
• Cangrelor
• Prasugrel

Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten

• Abciximab
• Eptifibatid
• Tirofiban