Doravirin

Anwendung

Das HIV-Therapeutikum Doravirin ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zugelassen zur Behandlung von Erwachsenen, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) infiziert sind. Die HI-Viren dürfen keine Mutationen aufweisen, die mit einer Resistenz gegen die Substanzklasse der nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) assoziiert sind.

Anwendungsart

Doravirin wird einmal täglich als Tablette eingenommen. Die Einnahme erfolgt unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Das Arzneimittel darf nur in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden.

Wirkmechanismus

Das Pyridinon-Derivat Doravirin ist ein NNRTI und hemmt die HIV-1-Replikation durch Inhibition der HIV-1-Reverse-Transkriptase. Die Reverse Transkriptase ist das Enzym, mit dem HIV komplementäre DNA (cDNA) zu seinem RNA-Genom erzeugt – diese cDNA wird dann in das Genom der Wirtszelle eingefügt und dort gespeichert und kann zum Zwecke der Replikation in virale RNA transkribiert werden.

Pharmakokinetik

Resorption

Bei einmal täglicher Dosierung erreicht Doravirin den steady state in der Regel bis Tag 2. Plasmaspitzenspiegel sind 2 Stunden nach oraler Anwendung erreicht. Bei 100 mg Doravirin beträgt die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit von Doravirin ca. 64 %.

Verteilung

Basierend auf der Gabe einer intravenösen Mikrodosis beträgt das Verteilungsvolumen von Doravirin 60,5 l. Doravirin liegt zu ca. 76 % an Plasmaproteine gebunden vor.

Biotransformation

Doravirin  wird basierend auf in-vitro-Daten hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert.

Elimination

Die terminale Halbwertzeit (t_1/2) von Doravirin beträgt ca. 15 Stunden. Die Elimination erfolgt hauptsächlich über den oxidativen, CYP3A4-vermittelten Stoffwechsel. Eine biliäre Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs kann zur Elimination von Doravirin beitragen, doch ist nicht zu erwarten, dass dieser Eliminationsweg von entscheidender Bedeutung ist. Die renale Ausscheidung von unverändertem Wirkstoff ist gering.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung beträgt 100 mg Doravirin einmal täglich.

Nebenwirkungen

Häufig (≥ 1/100, < 1/10) auftretende Nebenwirkungen unter der Anwendung von Doravirin sind:

• abnorme Träume, Schlaflosigkeit
• Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit (Somnolenz)
• Übelkeit, Diarrhö, Flatulenz, Abdominalschmerz, Erbrechen
• Ausschlag
• Ermüdung (Fatigue)
• erhöhte Alaninaminotransferase

Wechselwirkungen

Doravirin besitzt ein hohes Interaktionspotenzial, da der Wirkstoff hauptsächlich über CYP3A metabolisiert wird. Mit Induktoren und Inhibitoren von CYP3A sind deshalb Wechselwirkungen zu erwarten:
Ist eine gemeinsame Anwendung mit moderaten CYP3A-Induktoren (z. B. Dabrafenib, Lesinurad, Bosentan, Thioridazin, Nafcillin, Modafinil, Telotristat) unumgänglich, sollte die Dosis von Doravirin auf 100 mg zweimal täglich erhöht werden (die Dosen sollten mit etwa 12 Stunden Abstand eingenommen werden).

Die gemeinsame Anwendung von Doravirin und CYP3A-Inhibitoren, kann zu erhöhten Doravirin-Plasmakonzentrationen führen. Eine Dosisanpassung ist jedoch nicht erforderlich.

Es gibt Hinweise darauf, dass Doravirin ein schwacher CYP3A-Induktor sein könnte. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Doravirin mit Arzneimitteln kombiniert wird, die sensible CYP3A-Substrate sind und eine geringe therapeutische Breite haben (z. B. Tacrolimus und Sirolimus).

Kontraindikation

Doravirin darf nicht bei Überempfindlichkeit gegen den Wikstoff angewendet werden und auch nicht zusammen mit starken Induktoren von Cytochrom-P450-CYP3A-Enzymen wie z. B.:

• Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin
• Rifampicin, Rifapentin
• Johanniskraut (Hypericum perforatum)
• Mitotan
• Enzalutamid
• Lumacaftor

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Doravirin bei Schwangeren vor. Aus Vorsichtsgründen soll deshalb eine Anwendung von Doravirin während der Schwangerschaft vermieden werden. Es gibt ein Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie (Antiretroviral Pregnancy Registry), um maternale bzw. fetale Verläufe von Patientinnen zu überwachen, die während ihrer Schwangerschaft einen antiretroviralen Wirkstoff eingenommen hatten. Ärzte sind aufgefordert, schwangere Patientinnen in dieses Register einzutragen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Doravirin in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigen allerdings, dass Doravirin in die Milch übergeht. Aufgrund der Möglichkeit einer HIV-1-Übertragung und der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen sind Mütter unter Doravirin-Therapie generell anzuweisen nicht zu stillen.

Verkehrstüchtigkeit

Doravirin kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass unter der Behandlung mit Doravirin Ermüdung, Schwindel und Schläfrigkeit möglich sind.

Anwendungshinweise

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

Alternativen

Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs):

• Abacavir
• Didanosin
• Emtricitabin
• Lamivudin
• Stavudin
• Zidovudin

Nukleotidanaloge Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NtRTIs):

• Tenofovir
• Adefovir

Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI):

• Doravirin
• Efavirenz
• Etravirin
• Nevirapin
• Rilpivirin

Zur antiretroviralen Therapie können alternativ bzw. ergänzend folgende Wirkstoffe eingesetzt werden:

• Entry-Inhibitoren: CCR5-Antagonisten wie Maraviroc und Fusionshemmer wie Enfuvirtid
• Integrase-Inhibitoren (INI, INSTI) wie Dolutegravir, Elvitegravir und Raltegravir
• HIV-Protease-Inhibitoren (PI) wie Darunavir, Lopinavir und Ritonavir (oft mit einem „Booster“, Kennzeichnung /r)