Doripenem

Anwendung

Doripenem ist ein Breitspektrum-Carbapenem-Antibiotikum, das unter dem Markennamen Doribax von Janssen vermarktet wurde. In Deutschland war Doribax neben der Behandlung von komplizierten intraabdominellen Infektionen und komplizierten Harnwegsinfektionen auch zur Therapie von nosokomialer Pneumonie zugelassen.

In einer klinischen Studie zur Behandlung mit Doripenem bei beatmungsassoziierter Pneumonie (im Vergleich zu Imipenem und Cilastatin) wurde festgestellt, dass Doripenem ein erhöhtes Sterberisiko und niedrigere klinische Heilungsraten mit sich brachte, was zu einem vorzeitigen Abbruch der Studie führte. Die FDA überarbeitete die Kennzeichnung von Doripenem im Jahr 2014, um eine Warnung vor der Verwendung bei beatmungsassoziierter Pneumonie aufzunehmen und seine Sicherheit und Wirksamkeit für seine zugelassenen Indikationen zu bekräftigen.

Wirkmechanismus

Carbapeneme wirken wie alle Betalaktame auf den letzten Schritt der Peptidoglykan-Synthese der Bakterien, welche dem Aufbau der bakteriellen Zellwand dient. Durch Bindung an die Transpeptidase (PBP: penicillin-binding protein) können die fertigen Peptidoglykan-Monomere nicht mehr mit bereits bestehenden Peptidoglykanketten quervernetzt werden.

Bei der Zellteilung des Bakteriums kommt es durch die Instabilität der Membran zur Bildung eines nicht überlebensfähigen, zellwandlosen Sphaeroblasten. Carbapeneme wirken bakterizid.

Cave: Da Carbapeneme sehr breit wirksam sind, werden auch die Bakterien der physiologischen Flora, insbesondere der Rachen- und Darmflora, stark dezimiert, weshalb die Gefahr sekundäre Infektionen durch hochresistente Bakterienstämme bzw. Candida albicans oder andere Pilze zu beachten ist.

Meropenem und Imipenem unterscheiden sich nur unwesentlich in ihrem Wirkungsspektrum, während Ertapenem unwirksam gegen P. aeruginosa ist.

Pharmakokinetik

Resorption

• Nach mehreren Infusionen von entweder 500 mg oder 1 g Doripenem alle 8 Stunden über 7-10 Tage wurde keine Akkumulation von Doripenem bei Probanden mit normaler Nierenfunktion festgestellt.

Verteilung

• Das durchschnittliche Verteilungsvolumen beträgt 16,8 l (8,09-55,5 l) im Steady-State bei gesunden Probanden.
• Doripenem dringt in viele Gewebe und Flüssigkeiten ein.
• Die Proteinbindung beträgt 8,1%.

Metabolisierung

• Der Metabolismus von Doripenem erfolgt über Dehydropeptidase-I (Dipeptidase-1) in einen mikrobiologisch inaktiven ringgeöffneten Metaboliten, Doripenem-M1.
• Doripenem scheint kein Substrat der hepatischen CYP450-Enzyme zu sein.

Elimination

• Doripenem wird hauptsächlich unverändert über die Nieren ausgeschieden und unterliegt einer glomerulären Filtration und einer aktiven tubulären Sekretion.
• Bei gesunden Erwachsenen wurden innerhalb von 48 Stunden nach einer Dosis von 500 mg durchschnittlich 71% bzw. 15% der Dosis als unveränderter Wirkstoff bzw. als ringgeöffneter Metabolit im Urin wiedergefunden.
• Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 500 mg radioaktiv markiertem Doripenem an gesunde Erwachsene wurde nach einer Woche weniger als 1% der Gesamtradioaktivität im Stuhl wiedergefunden.
• Die Halbwertszeit von Doripenem beträgt 1 Stunde und die Clearance 10,3 l/Stunde.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 500 mg Doripenem, die alle acht Stunden intravenös verabreicht wird.

Nebenwirkungen

Die am häufigsten durch Doripenem ausgelösten Nebenwirkungen sind:

• Kopfschmerzen
• Diarrhö
• Ausschlag
• Übelkeit/Erbrechen
• orale Candidose, Mykose der Vulva
• Entzündungen an der Injektionsstelle

Wechselwirkungen

Doripenem unzterliegt keiner Metabolisierung durch das Cytochrom-P450-System, weshalb kaum Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen vorliegen. Die Wirkstoffgruppe der Carbapeneme kann jedoch zu einer Reduktion der Serumspiegel von Valproinsäure führen, weshalb diese bei gleichzeitiger Anwendung überwacht werden müssen. Darüber hinaus kann das Urikosurikum
Probenecid mit Doripenem um die renale tubuläre Sekretion konkurriert, wodurch dessen renale Clearance sinkt und die Plasmakonzentration steigt.

Kontraindikationen

Doripenem darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Überempfindlichkeit gegen ein anderes Carbapenem-Antibiotikum
• Schwere Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktische Reaktion, schwere Hautreaktion) gegen andere Betalaktam-Antibiotika (z. B. Penicilline oder Cephalosporine)

Alternativen

Weitere Carbapeneme sind:

• Ertapenem
• Imipenem
• Meropenem