Doxepin

Anwendung

Doxepin wird in Form von Injektionslösung zur Initialtherapie schwerer Verläufe bei depressiven Erkrankungen, Angstsyndromen und leichten Entzugssyndromen bei Alkohol-, Arzneimittel- oder Drogenabhängigkeit eingesetzt, wenn eine schnelle Sedierung erforderlich ist und wenn eine orale Gabe nicht möglich ist.

In oraler Darreichungsform als Tropfen, Filmtabletten oder Hartkapseln kann Doxepin zudem bei Unruhe, Angst oder Schlafstörungen im Zusammenhang mit depressiven Erkrankungen oder leichten Entzugssyndromen eingesetzt werden.

Anwendungsart

• Filmtabletten bzw. Hartkapseln sind unzerkaut mit etwas Flüssigkeit vor oder nach den Mahlzeiten oder abends vor dem Schlafengehen einzunehmen.
• Lösung zum Einnehmen: Die Tropfen sind mit einem halben Glas Wasser verdünnt vor oder nach den Mahlzeiten oder abends vor dem Schlafengehen einzunehmen.
• Injektionslösung: Die Ampullen sind zur intramuskulären und intravenösen Injektion und zur intravenösen Infusion geeignet.
• Bei der intramuskulären Verabreichung kann die Injektionslösung unverdünnt injiziert werden. Bei der intravenösen Injektion muss der Inhalt jeder einzelnen Ampulle mit mindestens 10 ml Lösung verdünnt werden. Dabei sollte die Injektion möglichst langsam erfolgen. Bei der intravenösen Infusion werden 25 bis 75 mg Doxepin in 250 bis 500 mI Infusionslösung gegeben. Die empfohlene Tropfgeschwindigkeit beträgt 60 Tropfen/ Minute. Subkutane, paravenöse oder intraarterielle Injektionen sind unbedingt zu vermeiden, da es zu starken Gewebsschäden kommen kann. Nach parenteraler Gabe von Doxepin sollten Patienten ca. 30 bis 60 Minuten liegen bleiben.

Wirkmechanismus

Doxepin gehört zu den trizyklischen Antidepressiva. Als Wirkmechanismus für die zentrale angstlösende und stimmungsaufhellende Wirkung wird die Hemmung des aktiven Rücktransports von Serotonin und Noradrenalin in die präsynaptischen Speicher der Nervenzellen im ZNS vermutet, wodurch die Konzentration dieser biogenen Amine am Rezeptor erhöht wird.

Die antihistaminerge Wirkung am H₁-Rezeptor (Sedierung) und H₂-Rezeptor (Hemmung der Magensäuresekretion) sowie die peripher anticholinerge Wirkung (Verringerung der Magenmotilität) können zudem zusätzlich erwünscht sein.

Bei Tieren wurde die Wirkungsverstärkung von Analgetika, die Verhinderung einer Entwicklung von Toleranz gegenüber Opiaten und die Unterdrückung von Entzugserscheinungen bei Morphinabhängigkeit nachgewiesen.

Pharmakokinetik

Resorption

Doxepin wird nach oraler Gabe nahezu vollständig resorbiert. Die Bioverfügbarkeit liegt bei 27%.

Verteilung

Doxepin und sein aktiver Metabolit Desmethyldoxepin werden zu ca. 80% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen von Doxepin beträgt ca. 22 l/kg.

Biotransformation

Beim Abbau entsteht durch Demethylierung der aktive Metabolit Desmethyldoxepin. Dabei spielen die Enzyme CYP2C19 und CYP2D6 bei der Biotransformation eine wichtige Rolle. Nach einmaliger Einnahme von 75 mg Doxepin beträgt die Zeit bis zum Erreichen des Spitzenspiegels ca. 2,9 h. Steady-state-Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 2 Wochen erreicht.

Elimination

Die Plasmaeliminationshalbwertszeit für Doxepin beträgt nach intravenöser Applikation ca. 11 h, nach oraler Gabe 16,8 h und für Desmethyldoxepin 51,3 h. Die relativ langen Halbwertszeiten ermöglichen eine einmal tägliche orale Anwendung. Die renale Ausscheidung von Doxepin liegt bei 0,1% und für Desmethyldoxepin bei 0,4%.

Dosierung

Die Einleitung der Therapie ist durch schrittweise Dosissteigerung und die Beendigung durch langsame Verringerung der Dosis vorzunehmen (Reduktion um die Hälfte pro Woche). Es kann 4 bis 6 Wochen nach Therapiebeginn dauern bis die Symptomatik verschwindet. Um einen Rückfall zu verhindern sollte die Therapie weitere 4 bis 6 Monate fortgeführt werden.

Die Darreichungsform, Dosierung und Dauer der Anwendung sind abhängig von der individuellen Reaktionslage, dem Anwendungsgebiet und der Schwere der Erkrankung, weshalb genaue Empfehlungen der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen sind.

Ältere Patienten

Das Risiko von Nebenwirkungen ist bei älteren Patienten erhöht. Zudem werden deutlich niedrigere Dosen benötigt um einen zufriedenstellenden Behandlungseffekt zu zeigen.

Kinder und Jugendliche

In Ausnahmefällen können Kinder über 12 Jahre und Jugendliche mit Doxepin behandelt werden. Aufgrund des geringeren Körpergewichts werden bei dieser Patientengruppe deutlich niedrigere Dosen benötigt. Kinder unter 12 Jahre dürfen nicht mit Doxepin behandelt werden.

Patienten mit bekannt langsamem oder intermediärem CYP2D6-Metabolismus

Bei Langsam- und Intermediär-Metabolisierern ist eine lebensbedrohliche Doxepin-Intoxikation schon bei Regeldosen möglich.

• Langsame CYP2D6-Metabolisierer: Verringerung der Dosis auf 40% der empfohlenen Anfangsdosis
• Intermediäre CYP2D6-Metabolisierer: Verringerung der Dosis auf 80% der empfohlenen Anfangsdosis

Besonders bei gleichzeitiger Anwendung von Doxepin zusammen mit Inhibitoren bzw. Substraten von CYP2D6 ist Vorsicht geboten. Eine Messung der Doxepin-Plasmakonzentration wird empfohlen, um Dosisanpassungen vornehmen zu können.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Eine Dosisreduktion kann angezeigt sein.

Nebenwirkungen

Nebenwirkungen insbesondere zu Beginn der Behandlung und bei älteren Patienten:

• Mundtrockenheit
• verstopfte oder trockene Nase
• Müdigkeit, Benommenheit
• Schwitzen
• Schwindel
• Hypotonie, orthostatische Dysregulation
• Tachykardie, Herzrhythmusstörungen, Tremor
• Akkommodationsstörungen,
• Obstipation
• Gewichtszunahme
• Anstieg der Leberenzyme

Häufige unerwünschte Wirkungen (> 1/100):

• Libidoverlust, Ejakulationsstörungen bzw. Impotenz, Miktionsstörungen, allergische Hautreaktionen und Pruritus, innere Unruhe, Delir, Durstgefühl

Unerwünschte Wirkungen ohne Angabe der Häufigkeit:

• Tachykardie, Herzrhythmusstörungen, Verlängerung des QT-Intervalls im EKG, Hypotonie, orthostatische Dysregulation, verstopfte oder trockene Nase, Akkomodationsstörungen, Glaukomanfall, Sehstörungen, Mundtrockenheit, Obstipation, Schwitzen, Knochenbrüche (> älter als 50 Jahre), Suizidgedanken

Zudem sind häufig Absetzreaktionen beim abrupten Absetzen möglich.

Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung vermeiden:

• Verlängerung der QT-Zeit: Antiarrhythmika Klasse IA oder III, Antibiotika, Malaria-Mittel, Antihistaminika, Neuroleptika
• Hypokaliämie: bestimmte Diuretika
• Hemmung des hepatischen Abbaus von Doxepin: MAO-Hemmer sind mindestens 14 Tage vor Beginn der Therapie mit Doxepin abzusetzen (Ausnahme: therapieresistenten Depressionen unter langsamer Dosissteigerung)
• Inhibitoren bzw. Substrate von CYP2D6 z. B. Chinidin, Bupropion, Duloxetin, Fluoxetin, Paroxetin und andere selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs): Erhöhung der Plasmakonzentration von Doxepin: Fluoxetin hat eine lange Halbwertszeit, deshalb mindestens 5 Wochen vor Beginn einer Therapie mit Doxepin absetzen

Wirkungsverstärkung:

Bei gleichzeitiger Anwendung folgender Verbindungen kann es zu einer Wirkungsverstärkung kommen:

• Andere Antidepressiva, Neuroleptika, Barbiturate, Tranquilizer, Analgetika, Narkotika, sedierende Antihistaminika, Antiepileptika, Alkohol: Wechselseitige Verstärkung der zentral-dämpfenden Wirkung
• Anticholinerg wirkende Substanzen z. B. Antiparkinsonmittel, tri- und tetrazyklische Antidepressiva: Wechselseitige Verstärkung der anticholinergen Wirkung
• Cimetidin: Verstärkung der zentraldämpfenden und anticholinergen Wirkung
• Sympathomimetika (z. B. auch Noradrenalin als vasokonstringierender Zusatz in Lokalanästhetika): Verstärkung der sympathomimetischen Wirkung
• Nitrate, Antihypertonika (z. B. Beta-Blocker): Verstärkung der antihypertensiven Wirkung

Wirkungsabschwächung:

Bei gleichzeitiger Anwendung folgender Verbindungen kann es zu einer Wirkungsabschwächung kommen:

• Guanethidin, Reserpin, Clonidin: Abschwächung der antihypertensiven Wirkung

Kontraindikation

Doxepin darf nicht angewendet werden:

• bei Überempfindlichkeit gegenüber Doxepin
• bei akuten Vergiftungen mit Alkohol, Hypnotika, Analgetika und Psychopharmaka
• bei akuten Delirien
• bei unbehandeltem Engwinkelglaukom
• bei akutem Harnverhalt
• bei Prostatahyperplasie mit Restharnbildung
• bei paralytischem Ileus
• während der Stillzeit
• von Kindern unter 12 Jahren

Schwangerschaft

Zu einer Anwendung von Doxepin während der Schwangerschaft liegen bislang keine ausreichenden Daten vor. Möglicherweise kann die Missbildungsrate bei der Exposition im ersten Schwangerschafts-Trimenon erhöht sein. Zudem kann es bei Neugeborenen nach Verabreichung von Antidepressiva über einen längeren Zeitraum vor der Geburt zu Entzugserscheinungen kommen.

Stillzeit

Die Anwendung während der Stillzeit ist kontraindiziert, da Doxepin und sein aktiver Metabolit in die Muttermilch übergehen und beim gestillten Säugling zu unerwünschten Wirkungen führen können.

Verkehrstüchtigkeit

Das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen sollte zumindest während der ersten Tage der Behandlung unterbleiben, da Doxepin eine ausgeprägte sedierende Wirkung hat. Die Entscheidung darüber hinaus trifft der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Reaktionsbereitschaft.