Durvalumab

Anwendung

Der Wirkstoff Durvalumab ist ein monoklonaler Antikörper, der zur Therapie verschiedener Krebsarten zugelassen ist. Das Immuntherapeutikum bindet an Krebszellen, die das PD-L1-Oberflächenprotein exprimieren und ermöglicht so die Elimination durch körpereigene Immunzellen.

Das Anwendungsgebiet von Durvalumab umfasst folgende Indikationen:

• Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC):
  • Als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen, inoperablen NSCLC bei Erwachsenen, deren Tumoren PD-L1 in ≥ 1 % der Tumorzellen exprimieren und deren Erkrankung nach einer platinbasierten Radiochemotherapie nicht progredient ist.
  • In Kombination mit Tremelimumab und platinbasierter Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierten NSCLC ohne sensibilisierende EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen.
  • In Kombination mit platinbasierter Chemotherapie als neoadjuvante Behandlung, gefolgt von einer adjuvanten IMFINZI-Monotherapie, bei resezierbarem NSCLC mit hohem Rezidivrisiko ohne EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen.
• Kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC):
  • Als Monotherapie zur Behandlung des nicht fortgeschrittenen Stadiums (LS-SCLC) nach platinbasierter Radiochemotherapie ohne Krankheitsprogression.
  • In Kombination mit Etoposid und Carboplatin oder Cisplatin zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Stadiums (ES-SCLC).
• Biliäre Tumoren (BTC):
  • In Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin zur Erstlinienbehandlung nicht resezierbarer oder metastasierter biliärer Tumoren.
• Hepatozelluläres Karzinom (HCC):
  • Als Monotherapie oder in Kombination mit Tremelimumab zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen oder nicht resezierbaren HCC.
• Endometriumkarzinom:
  • In Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel zur Erstlinienbehandlung des primär fortgeschrittenen oder rezidivierenden Endometriumkarzinoms,
    gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Durvalumab als Monotherapie bei dMMR-Tumoren oder
    Durvalumab in Kombination mit Olaparib bei pMMR-Tumoren.
• Muskelinvasives Blasenkarzinom (MIBC):
  • In Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin als neoadjuvante Behandlung, gefolgt von einer adjuvanten Durvalumab-Monotherapie nach radikaler Zystektomie, bei resezierbarem MIBC.
• Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GC/GEJC):
  • In Kombination mit FLOT-Chemotherapie als neoadjuvante und adjuvante Behandlung, gefolgt von einer adjuvanten Durvalumab-Monotherapie, bei resezierbarem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs.

Anwendungsart

Durvalumab wird ausschließlich intravenös als Infusion über eine Stunde verabreicht. Folgende Hinweise sind bei der Art der Anwendung zu beachten:

• Verdünnung und Vorbereitung: Für spezifische Anweisungen zur Verdünnung von Durvalumab vor der Anwendung wird auf die jeweilige Fachinformation des Wirkstoffs verwiesen.
• Infusionsreihenfolge bei Kombinationstherapie: Bei der Kombination mit Tremelimumab und Chemotherapie wird zuerst Tremelimumab, dann Durvalumab und anschließend die Chemotherapie infundiert. Separate Infusionsbeutel und -filter werden für jede Infusion verwendet.
• Zeitmanagement: Im ersten Zyklus folgt ca. eine Stunde (höchstens zwei Stunden) nach Ende der Tremelimumab‑Infusion die Durvalumab‑Infusion; die Chemotherapie beginnt ca. eine Stunde (höchstens zwei Stunden) nach Durvalumab. In späteren Zyklen kann der zeitliche Abstand auf 30 Minuten reduziert werden, falls klinisch vertretbar.

Wirkmechanismus

Der Checkpoint-Inhibitor Durvalumab bindet als PD-L1-Inhibitor an PD-L1, den Liganden des Oberflächenproteins PD-1. Durvalumab verhindert somit die Interaktion von PD-L1 mit PD-1 und dem CD80- Antigen der T-Zellen. Hierdurch werden Tumorzellen, die sich mithilfe von PD-1 dem Angriff des Immunsystems entziehen, einer Elimination durch körpereigene Immunzellen zugänglich gemacht.

Pharmakokinetik

Resorption:

• Durvalumab wird intravenös verabreicht; eine Resorption im klassischen Sinn entfällt.

Verteilung:

• Bei Dosen < 3 mg/kg erhöhte sich in Studien die Exposition überdosisproportional und folgte somit einer nichtlinearen Pharmakokinetik.
• Bei Dosen ≥ 3 mg/kg lag eine dosisproportionale lineare Pharmakokinetik vor.
• Nach ca. 16 Wochen wurde der Steady‑State erreicht.
• Bei einem Dosisbereich ≥ 10 mg/kg alle 2 Wochen betrug der geometrische Mittelwert des Verteilungsvolumens im Steady‑State 5,64 l.

Metabolisierung:

• Durvalumab unterliegt keiner klassischen enzymatischen Metabolisierung.

Elimination:

• Die Clearance verringerte sich mit der Zeit, was jedoch als nicht klinisch relevant angesehen wurde, und erreichte an Tag 365 einen geometrischen Mittelwert im Steady‑State von 8,16 ml/h.
• Die terminale Halbwertszeit betrug etwa 18 Tage.
• Durvalumab wird über Proteinkatabolismus über das retikuloendotheliale System oder über Elimination des Antikörper‑Zielprotein‑Komplexes ausgeschieden.

Dosierung

Dosierung von Durvalumab

• Empfohlene Dosis: Durvalumab wird als Monotherapie und in Kombinationstherapie gemäß der festgelegten Dosierung in der Fachinformation angewendet. Die empfohlene Dosis beträgt je nach Indikation entweder 1500 mg alle 4 Wochen oder 10 mg/kg alle 2 Wochen. Bei Patienten mit einem Körpergewicht von ≤ 30 kg ist eine gewichtsbasierte Dosierung erforderlich. Die Infusion dauert 1 Stunde.
• Dosisanpassungen: Änderungen der Dosis sind nicht vorgesehen. Abhängig von Verträglichkeit und Sicherheit kann eine Behandlungspause oder das Beenden der Therapie nötig sein.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten (≥ 65 Jahre): Keine Dosisanpassung erforderlich.
• Nierenfunktion: Keine Anpassung bei leichter bis mäßiger Einschränkung. Begrenzte Daten für schwere Niereninsuffizienz.
• Leberfunktion: Keine Anpassung bei leichter bis mäßiger Einschränkung. Datenlage für schwere Beeinträchtigung unzureichend.
• Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht nachgewiesen; eine Anwendung wird außerhalb klinischer Studien nicht empfohlen.

Nebenwirkungen

• Sehr häufig (≥ 1/10): Fatigue, Husten / produktiver Husten, Diarrhö, Ausschlag, Pruritus, Hypothyreose, Übelkeit, Appetitminderung
• Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10): Pneumonitis, Arthralgie, Fieber, Abdominalschmerzen, Erhöhte Transaminasen, Hyperthyreose, Infektionen der oberen Atemwege
• Immunvermittelte Nebenwirkungen (alle Häufigkeiten): Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung, Hepatitis, Kolitis / Diarrhö, Endokrinopathien (Hypo-/Hyperthyreose, Hypophysitis, Nebenniereninsuffizienz, Diabetes mellitus Typ 1), Nephritis, Dermatitis inklusive Pemphigoid, Myokarditis, Pankreatitis

Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Anwendung von systemisch wirkenden Kortikosteroiden (Ausnahme systemische Kortikosteroide in physiologischer Dosis ≤ 10 mg/Tag Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent) oder von Immunsuppressiva kann es zu einer Beeinflussung der pharmakodynamischen Aktivität und der Wirksamkeit von Durvalumab kommen.

Da Durvalumab durch Proteinkatabolismus über das retikuloendotheliale System oder die Zielstruktur-vermittelte Disposition eliminiert wird, werden keine metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen erwartet.

Kontraindikation

Durvalumab darf nicht bei Überempfindlichkeit oder Allergie gegen den Wirkstoff angewendet werden.

Schwangerschaft

Durvalumab wird während der Schwangerschaft aufgrund potenzieller Risiken für den Fötus nicht empfohlen. Studien zeigen, dass Durvalumab die Plazenta passieren kann und in tierexperimentellen Modellen zu erhöhten Abortraten führte. Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist während und bis mindestens drei Monate nach der Behandlung eine effektive Verhütungsmethode notwendig.

Stillzeit

Es ist unbekannt, ob Durvalumab in die Muttermilch übertritt. Das Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden, was eine sorgfältige Abwägung zwischen Stillen und Behandlung erfordert.

Verkehrstüchtigkeit

Durvalumab hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Durvalumab zu beachten:

• Immunvermittelte Nebenwirkungen: Bei Verdacht auf immunvermittelte Nebenwirkungen, wie Pneumonitis, Hepatitis oder Kolitis, ist eine genaue Überwachung erforderlich. Abhängig vom Schweregrad kann eine Unterbrechung oder ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung erforderlich sein. Eine Therapie mit Kortikosteroiden kann notwendig sein.
• Pneumonitis/Strahlenpneumonitis: Patienten, die eine Radiochemotherapie erhalten haben, sollten auf Pneumonitis überwacht werden.
• Endokrinopathien: Regelmäßige Kontrolle der Schilddrüsen- und Nebennierenfunktion. Bei klinischer Indikation kann eine Hormonersatztherapie erforderlich sein.
• Diabetes mellitus Typ 1: Überwachung auf Symptome von Diabetes.
• Nephritis: Überwachung der Nierenfunktion ist essenziell.
• Reaktionen auf Infusionen: Überwachung auf infusionsbedingte Reaktionen. Bei schweren infusionsbedingten Reaktionen ist die Behandlung dauerhaft abzusetzen.

Alternativen

Je nach Indikationsgebiet und patientenindividuellen Gegebenheiten kommen weitere Checkpoint-Inhibitoren als Alternative in Frage:

Anti-CTLA-4-Antikörper

• Ipilimumab
• Tremelimumab

Anti-PD-1-Antikörper

• Nivolumab
• Pembrolizumab

Anti-PD-L1-Antikörper

• Avelumab
• Atezolizumab