Duvelisib
Duvelisib ist ein oraler dualer Inhibitor von PI3K-delta und PI3K-gamma zur Behandlung von chronisch lymphatischer Leukämie und und follikulärem Lymphom.
Duvelisib: Übersicht

Anwendung
Duvelisib (Copiktra) ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit:
- rezidivierter oder refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) nach mindestens zwei vorherigen Therapien.
- follikulärem Lymphom (FL), das gegenüber mindestens zwei vorherigen systemischen Therapien refraktär ist.
Anwendungsart
Duvelisib ist in Form von Kapseln verfügbar und für die orale Anwendung vorgesehen. Patienten sind anzuweisen, die Kapseln nicht zu öffnen, zu zerbrechen oder zu kauen.
Wirkmechanismus
Duvelisib ist ein oraler, dualer Inhibitor der Phosphatidylinositol-3-Kinase δ und γ (PI3K-δ,γ). Der Wirkstoff verhindert die Aktivierung der γ- und δ-Isoformen von PI3K, indem er kompetitiv und reversibel an die ATP-Bindungstasche der p110-Untereinheit bindet. Die Aktivität von PI3K δ und γ ist auf hämatopoetische Zellen beschränkt und ist für die normale B-Zellentwicklung notwendig. Bei Lymphomen wird die Aktivierung von PI3K verstärkt, um unbegrenztes Wachstum und Überleben zu fördern.
Angesichts der unterschiedlichen und unabhängigen Rollen von PI3K-δ und PI3K-γ bei der Unterstützung von Tumorwachstum und -überleben stellt ihre duale Hemmung einen breiteren mechanistischen Ansatz dar und kann einen größeren Nutzen bieten als die Hemmung von nur einer Isoform allein.
Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt 25 mg Duvelisib zweimal täglich. Ein Behandlungszyklus umfasst 28 Tage. Die Behandlung sollte bis zur Krankheitsprogression oder einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt werden.
Nebenwirkungen
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥20%) von Duvelisib sind:
- Diarrhö
- Kolitis
- Neutropenie
- Ausschlag
- Ermüdung
- Fieber
- Husten
- Übelkeit
- Infektion der oberen Atemwege
- Pneumonie
- Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems
- Anämie
Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Pneumonie, Kolitis und Diarrhö.
Wechselwirkungen
Bei der Behandlung mit Duvelisib können mit folgenden Verbindungen Wechselwirkungen auftreten:
- Starke und moderate CYP3A4-Induktoren: Reduktion der Wirksamkeit von Duvelisib
- CYP3A4-Substrate: Duvelisib und sein Hauptmetabolit, IPI-656-, sind starke CYP3A4-Inhibitoren
Kontraindikationen
Duvelisib darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Duvelisib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien lassen bei klinisch relevanten Expositionen nicht auf direkte oder indirekte
schädliche Auswirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität schließen. Aus Vorsichtsgründen wird jedoch empfohlen Duvelsib während der Schwangerschaft nicht anzuwenden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Duvelisib und seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte
während der Behandlung mit Duvelisib und mindestens einen Monat lang nach der letzten Dosis unterbrochen werden.
Verkehrstüchtigkeit
Duvelisib hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Anwendungshinweise
Infektionen
Unter der Anwendung von Duvelisib kann es zu schwerwiegenden und mitunter tödlich verlaufenden Infektionen kommen, darunter Pneumonie, Sepsis und Infektionen der unteren Atemwege. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Infektion jeglichen Grades betrug in klinischen Studien drei Monate, 75% der Fälle traten innerhalb von 6 Monaten auf. Vor Einleitung der Duvelisib-Therapie müssen alle Infektionen behandelt werden. Darüber hinaus müssen Patienten während der gesamten Behandlung auf Infektionen überwacht werden. Bei Patienten, die Duvelisib einnahmen, ist schwerwiegende und mitunter tödliche Pneumocystis jirovecii-Pneumonie aufgetreten. Daher ist bei allen Patienten eine Prophylaxe gegen PJP anzuwenden.
Diarrhö oder Kolitis
Bei mit Duvelisib behandelten Patienten kam es in klinischen Studien zu schwerwiegendrn und mitunter tödlicher Diarrhö oder Kolitis. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Durchfall oder Kolitis jeglichen Grades betrug vier Monate, wobei 75% der Fälle bis zu acht Monaten auftraten. Patienten sind anzuweisen, alle neuen oder sich verschlimmernden Fälle von Diarrhö unverzüglich zu melden.
Hautreaktionen
Bei mit Duvelisib behandelten Patienten sind schwerwiegende und mitunter tödliche Hautreaktionen aufgetreten. Tödliche Fälle waren unter anderem Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und
systemischen Symptomen (DRESS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN). Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hautreaktion eines beliebigen Schweregrades betrug 3 Monate.
Die sich manifestierenden Merkmale der schwerwiegenden kutanen Ereignisse wurden überwiegend als pruriginös, erythematös oder makulopapulös beschrieben. Weniger häufige sich manifestierende Merkmale sind unter anderem Exanthem, Schuppung, Erythrodermia, Exfoliation der Haut, Keratinozytennekrose und papulöser Ausschlag. Patienten sind anzuweisen, alle neuen oder sich verschlimmernden Hautreaktionen unverzüglich zu melden.
Pneumonitis
Bei mit Duvelisib behandelten Patienten ist schwerwiegende und mitunter tödliche Pneumonitis ohne eine offensichtliche infektiöse Ursache aufgetreten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer
Pneumonitis beliebigen Grades betrug 4 Monate, wobei 75% der Fälle innerhalb von 9 Monaten auftraten.
Lebertoxizität
Bei mit Duvelisib behandelten Patienten traten ALT- und/oder AST-Erhöhungen vom Schweregrad 3 und 4 auf. Bei zwei Prozent der Patienten traten sowohl ein ALT- oder AST-Wert von mehr als
3 x ULN als auch ein Gesamtbilirubin-Wert von mehr als 2 x ULN auf. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen eines erhöhten Transaminase-Werts eines beliebigen Schweregrades betrug zwei Monate mit einer medianen Dauer des Ereignisses von einem Monat. Die Leberfunktion ist während der Behandlung mit Duvelisib zu überwachen, und zwar insbesondere während der ersten drei Monate jeden Monat.
Neutropenie
Bei mit Duvelisib behandelten Patienten trat eine Neutropenie vom Schweregrad 3 oder 4 auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Grad ≥ 3 Neutropenie betrug zwei Monate, wobei 75% der Fälle innerhalb von vier Monaten auftraten. Die Neutrophilenzahlen sind in den ersten zwei Monaten der Behandlung mit Duvelisib mindestens alle zwei Wochen zu überwachen.
- Flinn IW et al. The phase 3 DUO trial: duvelisib vs ofatumumab in relapsed and refractory CLL/SLL. Blood. 2018 Dec 6;132(23):2446-2455. doi: 10.1182/blood-2018-05-850461. Epub 2018 Oct 4. PMID: 30287523 ; PMCID: PMC6284216.
- Vangapandu HV, Jain N, Gandhi V. Duvelisib: a phosphoinositide-3 kinase δ/γ inhibitor for chronic lymphocytic leukemia. Expert Opin Investig Drugs. 2017 May;26(5):625-632. doi: 10.1080/13543784.2017.1312338 . Epub 2017 Apr 13. PMID: 28388280 ; PMCID: PMC5584596.
- Flinn, Ian W., et al. Duvelisib, a novel oral dual inhibitor of PI3K-δ, γ, is clinically active in advanced hematologic malignancies. Blood, The Journal of the American Society of Hematology 131.8 (2018): 877-887.
- EMA: Fachinformation Copiktra