Empagliflozin

Anwendung

Empagliflozin kann als Monopräparat angewendet werden und ist zudem als fixe Kombination mit Linagliptin verfügbar.

Empagliflozin ist indiziert bei:

• Erwachsenen und Kindern ab 10 Jahren mit nicht ausreichend behandeltem Diabetes mellitus Typ 2: In Ergänzung zu einer Diät und Bewegung als Monotherapie, wenn Metformin nicht vertragen wird oder zusätzlich zu anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln.
• Erwachsenen mit symptomatischer, chronischer Herzinsuffizienz.
• Erwachsenen mit chronischer Nierenkrankheit.

Die Fixkombination aus Linagliptin und Empagliflozin (Glyxambi^®) ist zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ‑2‑Diabetes mellitus zugelassen, 

• wenn Metformin und/oder ein Sulfonylharnstoff zusammen mit einer der Monosubstanzen keine ausreichende Blutzuckerkontrolle ermöglichen, oder
• wenn Patienten bereits mit der freien Kombination aus Linagliptin und Empagliflozin behandelt werden.

Anwendungsart

Empagliflozin ist in Form von Filmtabletten mit 10 mg oder 25 mg Wirkstoff im Handel. Diese werden einmal täglich unabhängig von der Nahrung, unzerkaut mit Wasser eingenommen.

Wirkmechanismus

Empagliflozin ist ein reversibler, hochpotenter und selektiver Hemmer des Transportproteins SGLT-2 (Sodium Glucose Cotransporter 2, Natrium-Glucose-Cotransporter 2). Dieses wird in der Niere stark exprimiert und ist für die Rückresorption von Glucose aus dem glomerulären Filtrat verantwortlich. Empagliflozin ist über 5000-mal selektiver für SGLT-2 als für SGLT-1, das im Darm an der Glucoseabsorption beteiligt ist.

Die SGLT-2-Hemmung vermindert die Rückresorption von Glucose aus dem glomerulären Filtrat im proximalen Tubulus der Niere sowie die Natrium-Rückresorption. Infolgedessen wird Glucose vermehrt mit dem Urin ausgeschieden und es kommt zu einer osmotischen Diurese und Senkung des intravaskulären Volumens. Der Wirkmechanismus von Empagliflozin ist insulinunabhängig und behindert die endogene Glucoseproduktion nicht, weshalb ein geringes Risiko für Hypoglykämie besteht. Weiterhin ist das Ausmaß der Glucoseausscheidung abhängig vom Blutzucker und der GFR, sodass es bei Patienten mit hohen Glucosespiegeln zu einer stärkeren Elimination des Zuckers kommt.

In klinischen Studien wurde außerdem ein positiver Effekt auf einen Surrogatparameter der Betazellfunktion (homeostasis model assessment, HOMA beta-cell) beobachtet.

Empagliflozin verbessert die Nüchtern- und postprandiale Blutglucosespiegel. Die Therapie führt außerdem zur Gewichtsabnahme, Senkung des Blutdrucks und kann sich günstig auf kardiovaskuläre Ereignisse auswirken.

Pharmakokinetik

Resorption

• Empagliflozin wird nach oraler Gabe rasch resorbiert; die maximalen Plasmakonzentrationen werden nach etwa 1,5 Stunden erreicht. 
• Die Nahrungsaufnahme hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit.

Verteilung

• Der Wirkstoff wird zu etwa 86 % an Plasmaproteine gebunden. 
• Das mittlere Verteilungsvolumen von Empagliflozin im Steady State liegt bei ca. 73,8 L.

Metabolisierung

• Empagliflozin wird überwiegend durch Glucuronidierung über UGT‑Enzyme (u. a. UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9, UGT2B7) metabolisiert. 
• Pharmakologisch aktive Metaboliten sind nicht bekannt.

Elimination

• Die terminale Halbwertszeit von Empagliflozin beträgt etwa 12,4 Stunden und die orale Clearance 10,6 L/h.
• Der Wirkstoff wird zu etwa 41 % über die Fäzes und 54 % renal ausgeschieden. 
• Der Anteil an unverändertem Wirkstoff entsprach dem Hauptanteil bei der Elimination mit den Fäzes und etwa der Hälfte des renal eliminierten Wirkstoffs.

Dosierung

Bei Typ-2-Diabetes wird eine Initialdosis von 10 mg Empagliflozin einmal täglich zur Mono- oder Kombinationstherapie empfohlen. Bei Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m² Körperoberfläche, die eine Dosis von 10 mg Empagliflozin vertragen und eine engere Blutzuckerkontrolle benötigen, kann die Dosis auf 25 mg einmal täglich erhöht werden. Die maximale Tagesdosis sollte 25 mg Empagliflozin nicht überschreiten.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wird eine Dosis von 10 mg Empagliflozin einmal täglich empfohlen.

Typ‑2‑Diabetes mellitus

• Initialdosis: 10 mg einmal täglich.
• Dosissteigerung auf 25 mg einmal täglich möglich bei Patienten miteGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m², sofern eine zusätzliche Blutzuckerkontrolle erforderlich ist.
• Bei Anwendung in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin kann eine Dosisreduktion dieser Arzneimittel in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken.

Herzinsuffizienz

• 10 mg Empagliflozin einmal täglich.

Chronische Niereninsuffizienz

• 10 mg Empagliflozin einmal täglich.

Fixkombination Empagliflozin/Linagliptin

• 10 mg/5 mg oder 25 mg/5 mg (Empagliflozin/Linagliptin) einmal täglich.
• Die Dosierung richtet sich nach der vorherigen Empagliflozin‑Dosis.

Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörungen

Die glykämische Wirksamkeit von Empagliflozin ist bei Diabetes mellitus Typ 2 abhängig von der Nierenfunktion und daher bei Patienten mit moderater Nierenfunktionsstörung reduziert und bleibt bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wahrscheinlich aus. Daher sollte bei einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) < 60 ml/min/1,73 m² die Dosis auf 10 mg einmal täglich begrenzt werden. Bei einer GFR < 30 ml/min/1,73 m² wird die Anwendung von Empagliflozin zur Behandlung des Typ‑2‑Diabetes mellitus nicht empfohlen.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit oder ohne Typ‑2‑Diabetes kann die Behandlung mit Empagliflozin bis zu einer GFR von 20 ml/min/1,73 m² begonnen oder fortgesetzt werden. Bei einer niedrigeren GFR, bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz sowie bei Dialysepatienten wird die Anwendung aufgrund einer unzureichenden Datenlage nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg einmal täglich; eine Erhöhung auf 25 mg ist möglich. Für Kinder unter 10 Jahren liegen keine Daten vor. Für die Indikationen Herzinsuffizienz und chronische Nierenkrankheit wird die Anwendung unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Nebenwirkungen

Sehr häufig (≥ 1/10):

• Hypoglykämie (bei Kombination mit Insulin oder Sulfonylharnstoff )

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10):

• Genitale Infektionen (z. B. vulvovaginale Candidiasis, Balanitis)
• Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis und Urosepsis)
• Verstärkte Harnausscheidung
• Durst
• Obstipation
• Hautausschlag / Pruritus
• Volumenmangel
• Erhöhte Serumlipide

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) 

• Diabetische Ketoazidose (auch bei nur moderat erhöhten Blutzuckerwerten)
• Urtikaria
• Dysurie
• Kreatinanstieg / verminderte glomeruläre Filtrationsrate
• Erhöhter Hämatokrit

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000):

• Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier‑Gangrän)

Sehr selten (< 1/10.000):

• Tubulointerstitielle Nephritis

Bei der Fixkombination Linagliptin/Empagliflozin können zusätzlich linagliptin‑typische Nebenwirkungen auftreten.

Wechselwirkungen

Die folgenden Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Empagliflozin zu beachten.

• Thiazid-, Schleifendiuretika: verstärkte Diurese durch Empagliflozin, dadurch erhöhtes Risiko für Dehydratisierung und Hypotonie
• Insulin, insulinotrope Wirkstoffe: erhöhtes Hypoglykämie-Risiko, daher ggf. Dosisreduktion nötig
• UGT-Induktoren (Rifampicin, Phenytoin): Wirksamkeitsverminderung des UGT-Substrats Empagliflozin möglich, Kombination nicht empfohlen, falls nötig engmaschige glykämische Kontrolle
• Lithium: erhöhte Lithiumausscheidung und dadurch niedrigere Plasmaspiegel möglich, daher verstärke Kontrolle der Lithium-Serumkonzentration nach Behandlungsbeginn oder Dosisänderung von Empagliflozin

Kontraindikationen

Empagliflozin darf bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile nicht angewendet werden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Empagliflozin in der Schwangerschaft vor. Tierversuche zeigten, dass Empagliflozin die Plazenta in sehr begrenztem Umfang passiert, gaben aber keine Hinweise auf direkte oder indirekte Schädigung des Embryos. Allerdings konnten nachteilige Effekte auf die postnatale Entwicklung beobachtet werden. Aus diesem Grund soll die Anwendung von Empagliflozin bei Schwangeren vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Empagliflozin oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen. Daten aus Tierversuchen deuten auf eine Ausscheidung in die Milch hin. Daher kann ein Risiko für den Säugling nicht ausgeschlossen werden. Empagliflozin soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Verkehrstüchtigkeit

Empagliflozin hat keinen oder einen nur geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, eine Hypoglykämie bei der Teilnahme am Verkehr oder dem Bedienen von Maschinen zu vermeiden, insbesondere wenn Empagliflozin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin angewendet wird.

Anwendungshinweise

Überwachung der Nierenfunktion

Da die glykämische Wirksamkeit von Empagliflozin von der Nierenfunktion abhängig ist, wird die Überwachung der Nierenfunktion empfohlen vor Beginn der Behandlung, regelmäßig währenddessen (d. h. mindestens einmal jährlich) sowie vor Beginn der Einnahme von Begleitmedikamenten, die einen negativen Einfluss auf die Nierenfunktion haben können.

Patienten mit Volumenmangel

Vor Therapiebeginn sollte ein vorhandener Volumenmangel behoben werden. Bei Patienten mit Erkrankungen, die zu einem Volumenmangel führen können, sollte der Volumenstatus sorgfältig überwacht werden.

Patienten mit erhöhtem Ketoazidose-Risiko

Zu Personen, die ein erhöhtes Ketoazidose-Risiko haben zählen:

• Patienten mit niedrigem Insulinbedarf, nicht optimal eingestellter Insulindosis, mit erhöhtem Insulinbedarf aufgrund einer Erkrankung oder Operation oder bei Anwendung einer Insulinpumpe.
• Patienten, die darauf bestehen, kalorische Einschränkungen, Kohlenhydrat-Einschränkungen oder eine ketogene Diät beizubehalten, oder die dauerhaft Insulin unterdosieren.
• Patienten mit kürzlichen oder wiederholten Ketoazidose in der Anamnese.
• Patienten mit erhöhten Ketonkörper-Werten.
• Patienten, die Ketonkörper nicht überwachen können oder wollen.
• Patienten mit exzessivem Alkoholkonsum oder solche die Drogen nehmen.

Vor Beginn der Therapie mit Empagliflozin sollten die Risikofaktoren für eine diabetische Ketoazidose bewertet werden. Die Ketonkörper-Spiegel im Blut sollten normal sein und vom Patienten und Arzt gerade in den ersten ein bis zwei Wochen regelmäßig überwacht werden. Patienten sollten dazu eine spezielle Schulung über Risiko, Symptome und Maßnahmen bei einer Ketoazidose erhalten.

Bei Patienten mit Verdacht auf oder diagnostizierter Ketoazidose sollte die Behandlung mit Empagliflozin sofort abgesetzt werden. Eine Wiederaufnahme der Therapie wird nicht empfohlen, es sei denn, ein anderer eindeutiger auslösender Faktor wurde identifiziert und behoben.

Harnwegsinfektionen

Die Glucose-Ausscheidung mit dem Harn ist möglicherweise mit einem erhöhten Risiko für Harnwegsinfektionen verbunden. Aus diesem Grund sollte ein zeitweiliges Absetzen von Empagliflozin während der Behandlung einer Pyelonephritis oder Urosepsis in Betracht gezogen werden.

Auswirkung auf Laborauswertungen

Aufgrund der erhöhten Glucoseausscheidung durch Empagliflozin fällt der Test auf Glucose im Harn bei Patienten, die den Wirkstoff einnehmen, positiv aus.

Die Überwachung der glykämischen Kontrolle mit einem 1,5-anhydroglcitol-Assay wird nicht empfohlen, da diese Methode unter der Therapie mit SGLT-2-Inhibitoren nicht zuverlässig ist.

Nekrotisierende Fasziitis des Perineums

Seltene Fälle einer nekrotisierenden Fasziitis des Perineums (Fournier‑Gangrän) wurden berichtet. Bei Verdacht ist die Behandlung sofort abzusetzen und eine geeignete Therapie einzuleiten.

Weitere Hinweise

Unter der Behandlung wurde ein Anstieg des Hämatokrits beobachtet.

Fälle von Leberschädigung wurden berichtet; ein kausaler Zusammenhang ist nicht gesichert. 

Bei allen Patienten sollte eine regelmäßige präventive Fußpflege erfolgen; ein Klasseneffekt hinsichtlich eines erhöhten Amputationsrisikos kann nicht ausgeschlossen werden.

Alternativen

Neben Empagliflozin sind auch Dapagliflozin, Canagliflozin und Ertugliflozin zur Therapie eines Typ-2-Diabetes mellitus zugelassen. Bei Patienten mit klinisch relevanter kardiovaskulärer Erkrankung empfiehlt die nationale Versorgungsleitlinie Typ-2-Diabetes eine Kombinationstherapie aus Metformin mit einem SGLT-2-Hemmer oder alternativ mit einem GLP1-Rezeptoragonisten.

Weitere Informationen sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.