Empagliflozin

Anwendung

Empagliflozin kann als Monopräparat angewendet werden und ist zudem als fixe Kombination mit Linagliptin verfügbar.

Empagliflozin ist indiziert bei bei Erwachsenen mit

• Unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 in Ergänzung zu einer Diät und Bewegung als Monotherapie, wenn Metformin nicht vertragen wird oder zusätzlich zu anderen Antidiabetika oder Insulin
• Symptomatischer, chronischer Herzinsuffizienz

Anwendungsart

Empagliflozin ist in Form von Filmtabletten mit 10 mg oder 25 mg Wirkstoff im Handel. Diese werden einmal täglich unabhängig von der Nahrung, unzerkaut mit Wasser eingenommen.

Wirkmechanismus

Empagliflozin ist ein reversibler, hochpotenter und selektiver Hemmer des Transportproteins SGLT-2 (Sodium Glucose Cotransporter 2, Natrium-Glucose-Cotransporter 2). Dieses wird in der Niere stark exprimiert und ist für die Rückresorption von Glucose aus dem glomerulären Filtrat verantwortlich. Empagliflozin ist über 5000-mal selektiver für SGLT-2 als für SGLT-1, das im Darm an der Glucoseabsorption beteiligt ist.

Die SGLT-2-Hemmung vermindert die Rückresorption von Glucose aus dem glomerulären Filtrat im proximalen Tubulus der Niere sowie die Natrium-Rückresorption. Infolgedessen wird Glucose vermehrt mit dem Urin ausgeschieden und es kommt zu einer osmotischen Diurese und Senkung des intravaskulären Volumens. Der Wirkmechanismus von Empagliflozin ist insulinunabhängig und behindert die endogene Glucoseproduktion nicht, weshalb ein geringes Risiko für Hypoglykämie besteht. Weiterhin ist das Ausmaß der Glucoseausscheidung abhängig vom Blutzucker und der GFR, sodass es bei Patienten mit hohen Glucosespiegeln zu einer stärkeren Elimination des Zuckers kommt.

In klinischen Studien wurde außerdem ein positiver Effekt auf einen Surrogatparameter der Betazellfunktion (homeostasis model assessment, HOMA beta-cell) beobachtet.

Empagliflozin verbessert die Nüchtern- und postprandiale Blutglucosespiegel. Die Therapie führt außerdem zur Gewichtsabnahme, Senkung des Blutdrucks und kann sich günstig auf kardiovaskuläre Ereignisse auswirken.

Pharmakokinetik

Resorption

Empagliflozin wird nach oraler Gabe schnell resorbiert. Die maximalen Plasmaspiegel werden in der Regel innerhalb von 1,5 Stunden erreicht. Danach sinken die Plasmakonzentrationen biphasisch mit einer schnellen Verteilungs- und einer langsamen Endphase. Die Verabreichung von 25 mg Empagliflozin nach Einnahme einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit kann zu einer geringfügig niedrigeren Exposition führen, die nicht klinisch relevant ist.

Verteilung (Distribution)

Der Wirkstoff wird zu etwa 86% an Plasmaproteine gebunden. Das mittlere Verteilungsvolumen von Empagliflozin im Steady State liegt bei ca. 73,8 L.

Metabolismus (Biotransformation)

Empagliflozin wird wahrscheinlich hauptsächlich über UGT-Enzyme (Uridin-5‘-Diphospho-Glucuronosyltransferase) biotransformiert. Die häufigsten Metaboliten sind das 2-, 3- und 6-O-Glucuronid.

Elimination

Die terminale Halbwertszeit von Empagliflozin beträgt etwa 12,4 Stunden und die orale Clearance 10,6 L/h. Der Wirkstoff wird zu etwa 41% über die Fäzes und 54% renal ausgeschieden. Der Anteil an unverändertem Wirkstoff entsprach dem Hauptanteil bei der Elimination mit den Fäzes und etwa der Hälfte des renal eliminierten Wirkstoffs.

Dosierung

Bei Typ-2-Diabetes wird eine Initialdosis von 10 mg Empagliflozin einmal täglich zur Mono- oder Kombinationstherapie empfohlen. Bei Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) ≥60 ml/min/1,73 m² Körperoberfläche, die eine Dosis von 10 mg Empagliflozin vertragen und eine engere Blutzuckerkontrolle benötigen, kann die Dosis auf 25 mg einmal täglich erhöht werden. Die maximale Tagesdosis sollte 25 mg Empagliflozin nicht überschreiten.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wird eine Dosis von 10 mg Empagliflozin einmal täglich empfohlen.

Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörungen

Die glykämische Wirksamkeit von Empagliflozin ist bei Diabetes mellitus Typ 2 abhängig von der Nierenfunktion und daher bei Patienten mit moderater Nierenfunktionsstörung reduziert und bleibt bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wahrscheinlich aus. Daher sollte bei einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) <60 ml/min/1,73 m² die Dosis 10 mg nicht überschreiten. Bei einer GFR <30 ml/min/1,73 m² wird die Therapie mit Empagliflozin nicht empfohlen.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit oder ohne Typ-2-Diabetes kann die Behandlung mit Empagliflozin bis zu einer GFR von 20 ml/min/1,73 m² begonnen oder forgesetzt werden. Bei einer niedriegeren GFR, Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz und Dialysepatienten wird die Anwendung aufgrund einer unzureichenden Datenlage nicht empfohlen.

Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen könnten bei der Behandlung mit Empagliflozin häufig (≥1/100, <1/10) bis sehr häufig (≥ 1/10) auftreten.

• Vaginale Pilzinfektion, Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs
• Harnwegsinfektionen, einschließlich Pyelonephritis und Urosepsis
• Durst
• Obstipation
• Pruritus (generalisiert), Ausschlag
• Vermehrtes Wasserlassen
• Erhöhte Lipidspiegel
• Volumenmangel
• Hypoglykämie (bei Anwendung mit Sulfonylharnstoff oder Insulin)

Wechselwirkungen

Die folgenden Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Empagliflozin zu beachten.

• Thiazid-, Schleifendiuretika: verstärkte Diurese durch Empagliflozin, dadurch erhöhtes Risiko für Dehydratisierung und Hypotonie
• Insulin, insulinotrope Wirkstoffe: erhöhtes Hypoglykämie-Risiko, daher ggf. Dosisreduktion nötig
• UGT-Induktoren (Rifampicin, Phenytoin): Wirksamkeitsverminderung des UGT-Substrats Empagliflozin möglich, Kombination nicht empfohlen, falls nötig engmaschige glykämische Kontrolle
• Lithium: erhöhte Lithiumausscheidung und dadurch niedrigere Plasmaspiegel möglich, daher verstärke Kontrolle der Lithium-Serumkonzentration nach Behandlungsbeginn oder Dosisänderung von Empagliflozin

Kontraindikationen

Empagliflozin darf bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff nicht angewendet werden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Empagliflozin in der Schwangerschaft vor. Tierversuche zeigten, dass Empagliflozin die Plazenta in sehr begrenztem Umfang passiert, gaben aber keine Hinweise auf direkte oder indirekte Schädigung des Embryos. Allerdings konnten nachteilige Effekte auf die postnatale Entwicklung beobachtet werden. Aus diesem Grund sollte die Anwendung von Empagliflozin bei Schwangeren, wenn möglich vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Empagliflozin oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen. Daten aus Tierversuchen deuten auf eine Ausscheidung in die Milch hin. Daher kann ein Risiko für den Säugling nicht ausgeschlossen und Empagliflozin sollte in der Stillzeit nicht angewendet werden.

Verkehrstüchtigkeit

Empagliflozin hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, eine Hypoglykämie bei der Teilnahme am Verkehr oder dem Bedienen von Maschinen zu vermeiden, insbesondere wenn Empagliflozin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin angewendet wird.

Anwendungshinweise

Überwachung der Nierenfunktion

Da die glykämische Wirksamkeit von Empagliflozin von der Nierenfunktion abhängig ist, wird die Überwachung der Nierenfunktion empfohlen vor Beginn der Behandlung, regelmäßig währenddessen (d. h. mindestens einmal jährlich) sowie vor Beginn der Einnahme von Begleitmedikamenten, die einen negativen Einfluss auf die Nierenfunktion haben können.

Patienten mit Volumenmangel

Vor Therapiebeginn sollte ein vorhandener Volumenmangel behoben werden. Bei Patienten mit Erkrankungen, die zu einem Volumenmangel führen können, sollte der Volumenstatus sorgfältig überwacht werden.

Patienten mit erhöhtem Ketoazidose-Risiko

Zu Personen, die ein erhöhtes Ketoazidose-Risiko haben zählen

• Patienten mit niedrigem Insulinbedarf, nicht optimal eingestellter Inuslindosis, mit erhöhtem Insulinbedarf aufgrund einer Erkrankung oder Operation, mit einer Insulinpumpe
• Patienten, die darauf bestehen, kalorische Einschränkungen, Kohlenhydrat-Einschränkungen oder eine ketogene Diät beizubehalten, oder die dauerhaft Insulin unterdosieren
• Patienten mit kürzlichen oder wiederholten Ketoazidose in der Anamnese
• Patienten mit erhöhten Ketonkörper-Werten
• Patienten, die Ketonkörper nicht überwachen können oder wollen
• Patienten mit exzessivem Alkoholkonsum oder solche die Drogen nehmen

Vor Beginn der Therapie mit Empagliflozin sollten die Risikofaktoren für eine diabetische Ketoazidose bewertet werden. Die Ketonkörper-Spiegel im Blut sollten normal sein und vom Patienten und Arzt gerade in den ersten ein bis zwei Wochen regelmäßig überwacht werden. Patienten sollten dazu eine spezielle Schulung über Risiko, Symptome und Maßnahmen bei einer Ketoazidose erhalten.

Bei Patienten mit Verdacht auf oder diagnostizierter Ketoazidose sollte die Behandlung mit Empagliflozin sofort abgesetzt und nicht wieder aufgenommen werden.

Harnwegsinfektionen

Die Glucose-Ausscheidung mit dem Harn ist möglicherweise mit einem erhöhten Risiko für Harnwegsinfektionen verbunden. Aus diesem Grund sollte ein zeitweiliges Absetzen von Empagliflozin während der Behandlung einer Pyelonephritis oder Urosepsis in Betracht gezogen werden.

Auswirkung auf Laborauswertungen

Aufgrund der erhöhten Glucoseausscheidung durch Empagliflozin fällt der Test auf Glucose im Harn bei Patienten, die den Wirkstoff einnehmen, positiv aus.

Die Überwachung der glykämischen Kontrolle mit einem 1,5-anhydroglcitol-Assay wird nicht empfohlen, da diese Methode unter der Therapie mit SGLT-2-Inhibitoren nicht zuverlässig ist.

Alternativen

Neben Empagliflozin sind auch Dapagliflozin, Canagliflozin und Ertugliflozin zur Therapie eines Typ-2-Diabetes mellitus zugelassen. Bei Patienten mit klinisch relevanter kardiovaskulärer Erkrankung empfiehlt die nationale Versorgungsleitlinie Typ-2-Diabetes eine Kombinationstherapie aus Metformin mit einem SGLT-2-Hemmer oder alternativ mit einem GLP1-Rezeptoragonisten.

Weitere Informationen sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.