Encorafenib

Anwendung

Melanom

• Behandlung von Erwachsenen mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600-Mutation in Kombination mit Binimetinib .

Kolorektalkarzinom (CRC)

• Behandlung von Erwachsenen mit metastasiertem Kolorektalkarzinom und BRAF-V600E-Mutation nach systemischer Vortherapie in Kombination mit Cetuximab .
• Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit metastasiertem Kolorektalkarzinom und BRAF-V600E-Mutation in Kombination mit Cetuximab und FOLFOX.

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)

• Behandlung von Erwachsenen mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom und BRAF-V600E-Mutation in Kombination mit Binimetinib.

Anwendungsart

Encorafenib ist als Hartkapsel in den Wirkstärken 50 mg und 75 mg verfügbar. Die Kapseln werden oral angewendet und können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Wirkmechanismus

Encorafenib ist ein ATP-kompetitiver Kinase-Inhibitor, der spezifisch auf BRAF V600E sowie Wildtyp-BRAF und CRAF abzielt. Mutationen im BRAF-Gen, einschließlich BRAF V600E, führen zu aktivierten BRAF-Kinasen, die das Tumorzellwachstum stimulieren können. In Wirksamkeitsstudien hemmte Encorafenib das In-vitro-Zellwachstum von Tumorzelllinien, die BRAF-V600-E-, -D- und -K-Mutationen exprimieren. Bei Mäusen, denen Tumorzellen implantiert wurden, die die BRAF-V600E-Mutation exprimieren, induzierte Encorafenib Tumorregressionen, die mit einer Unterdrückung des RAF/MEK/ERK-Signalwegs einhergingen.

Kombination mit Binimetinib

Encorafenib und Binimetinib zielen auf zwei verschiedene Kinasen im RAS/RAF/MEK/ERK-Signalweg ab. Im Vergleich zu beiden Arzneimitteln allein führt die gleichzeitige Anwendung von Encorafenib und Binimetinib zu einer stärkeren antiproliferativen Aktivität und einer stärkeren Antitumoraktivität in Bezug auf die Hemmung des Tumorwachstums.

Kombination mit Cetuximab

Einer der Hauptmechanismen der Resistenz des BRAF-mutierten CRC gegenüber RAF-Inhibitoren ist die Reaktivierung von EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) unter Umgehung der Signaltransduktion über BRAF. Kombinationen aus einem BRAF-Inhibitor (z. B. Encorafenib) und gegen EGFR gerichteten Wirkstoffen (z. B. Cetuximab) haben in präklinischen Modellen eine verbesserte Antitumor-Wirksamkeit gezeigt.

Pharmakokinetik

Resorption

• Nach oraler Einnahme wird Encorafenib rasch resorbiert. 
• Die maximale Plasmakonzentration wird nach etwa 1,5 bis 2 Stunden erreicht. Die Resorption beträgt mindestens 86 %. 
• Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme kann die Resorptionsgeschwindigkeit beeinflussen, hat jedoch keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Gesamtwirkstoffexposition.

Verteilung

• Encorafenib weist eine Plasmaproteinbindung von etwa 86 % auf. 
• Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt rund 226 l, was auf eine ausgeprägte Gewebeverteilung hinweist.

Metabolismus

• Encorafenib wird überwiegend hepatisch metabolisiert. Beteiligt sind vor allem die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP3A4 sowie in geringerem Umfang CYP2C19 und CYP2D6.
• Die Biotransformation erfolgt hauptsächlich über N-Dealkylierung, daneben über Hydroxylierung, Carbamat-Hydrolyse, Glukuronidierung und die Bildung von Glukosekonjugaten. 
• Etwa 20 verschiedene Metaboliten von Encorafenib wurden identifiziert.

Elimination

• Die Ausscheidung erfolgt nach Metabolisierung zu annähernd gleichen Teilen über Urin und Fäzes. 
• Unverändertes Encorafenib wird nur in geringem Umfang ausgeschieden. 
• Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 6 Stunden. Die scheinbare Clearance liegt bei 27,9 l/h.

Dosierung

• Die empfohlene Dosis von Encorafenib bei der Behandlung des Melanoms sowie des nicht-kleinzelligem Lungenkarzinoms beträgt 450 mg einmal täglich in Kombination mit Binimetinib.
• Zur Behandlung des Kolorektalkarzinoms wird eine Dosis von 300 mg Encorafenib einmal täglich in Kombination mit Cetuximab bzw. Cetuximab plus FOLFOX empfohlen.

Nebenwirkungen

Zu den häufigsten Nebenwirkungen unter Encorafenib zählen:

• Hyperkeratose
• Alopezie
• Palmar-Plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (PPES)
• Fatigue
• Hautausschlag
• trockene Haut
• Pruritus
• Arthralgie
• Myalgie
• Übelkeit
• Erbrechen
• Obstipation
• verminderter Appetit
• Kopfschmerzen
• Schlaflosigkeit
• Sehstörungen
• Pyrexie

Weitere Nebenwirkungen sowie Informationen zur Häufigkeit einzelner unerwünschter Ereignisse sind der Fachinformation zu entnehmen.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen müssen bei der Anwendung von Encorafenib beachtet werden:

• CYP3A4-Inhibitoren: Da Encorafenib vorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert wird, kann die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren zu einer erhöhten Encorafenib-Exposition und einem Anstieg der Toxizität führen. Die gleichzeitige Anwendung von Encorafenib mit starken CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden und die gleichzeitige Anwendung von moderaten CYP3A4-Inhibitoren nur mit Vorsicht erfolgen.
• CYP3A4-Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren kann zu einer Verringerung der Encorafenib-Exposition führen und somit die Wirksamkeit beeinträchtigen.
• CYP-Substrate: Encorafenib ist sowohl ein Inhibitor als auch ein starker Induktor von CYP3A4. Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Substraten (z. B. hormonelle Kontrazeptiva) kann zu einer erhöhten Toxizität oder zum Wirksamkeitsverlust dieser Substanzen führen.
• Substrate von UGT1A1: Encorafenib ist ein UGT1A1-Inhibitor, weshalb bei gleichzeitiger Anwendung von UGT1A1-Substraten (z. B. Raltegravir, Atorvastatin, Dolutegravir), deren Exposition erhöht sein kann.
• Transporter Substrate: In vivo ist Encorafenib ein Inhibitor von OATP1B1, OATP1B3 und/oder BCRP. Die gleichzeitige Verabreichung von Encorafenib mit OATP1B1-, OATP1B3- oder BCRP-Substraten (wie Rosuvastatin, Atorvastatin oder Methotrexat) kann zu erhöhten Konzentrationen führen. Wirkstoffe, die Substrate der renalen Transporter OAT1, OAT3, OCT2 (wie Furosemid oder Penicillin), des hepatischen Transporters OCT1 (wie Bosentan) oder von P-gp (z. B. Posaconazol) sind, können ebenfalls eine erhöhte Exposition aufweisen.

Kontraindikationen

Encorafenib darf nicht bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff angewendet werden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Encorafenib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Encorafenib wird während der Schwangerschaft sowie bei gebärfähigen Frauen, die keine Kontrazeptiva anwenden, nicht empfohlen. Wenn Encorafenib während der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin während der Behandlung mit Encorafenib schwanger wird, muss sie über die potenziellen Risiken für das ungeborene Kind aufgeklärt werden.

Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung und für mindestens einen Monat nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Da Encorafenib die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva vermindern kann, wird die Anwendung einer zusätzlichen oder alternativen nicht-hormonellen Verhütungsmethode empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Encorafenib oder seine Metabolite beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es ist zu entscheiden, ob das Stillen beendet oder die Encorafenib-Therapie abgesetzt wird. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter in Betracht zu ziehen.

Verkehrstüchtigkeit

Encorafenib hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. In klinischen Studien sind bei einigen Patienten unter Encorafenib Sehstörungen aufgetreten. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, keine Fahrzeuge zu lenken oder Maschinen zu bedienen, wenn bei ihnen Sehstörungen oder andere Nebenwirkungen auftreten, die ihre Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.

Anwendungshinweise

• Vor Behandlungsbeginn muss eine BRAF-V600-Mutation nachgewiesen werden.
• Unter Encorafenib können neue primäre kutane und nicht-kutane Malignome auftreten. Regelmäßige dermatologische Kontrollen werden empfohlen.
• Okuläre Nebenwirkungen wie Uveitis, Iritis, Iridozyklitis sowie Sehstörungen können auftreten und sollten abgeklärt werden.
• Encorafenib kann zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen. Eine regelmäßige Kontrolle von EKG und Elektrolyten wird empfohlen.
• Unter der Behandlung wurden Blutungen, teilweise schwerwiegend, beobachtet.
• Die Leberfunktion sollte vor und während der Behandlung regelmäßig überwacht werden.
• Bei Patienten mit Leber- oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht geboten.
• Die gleichzeitige Anwendung von Grapefruitsaft sollte vermieden werden.
• Unter der Kombination mit Binimetinib wurden Fälle eines Tumorlyse-Syndroms berichtet.

Alternativen

Weitere BRAF-Serin-Threoninkinase-Inhibitoren sind neben Encorafenib:

• Dabrafenib
• Vemurafenib