Enfortumab vedotin

Anwendung

Enfortumab Vedotin (Padcev) ist zur Behandlung von Urothel- und Blasenkarzinomen in ausgewählten Stadien indiziert.

Urothelkarzinom

• Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom nach vorheriger platinhaltiger Chemotherapie und Behandlung mit einem PD‑1‑ oder PD‑L1‑Inhibitor.
• Kombination mit Pembrolizumab zur Erstlinientherapie bei erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom, die für eine platinhaltige Chemotherapie infrage kommen.

Muskelinvasives Blasenkarzinom (MIBC)

• Kombination mit Pembrolizumab zur neoadjuvanten Behandlung und anschließenden adjuvanten Behandlung nach radikaler Zystektomie bei erwachsenen Patienten mit resezierbarem muskelinvasivem Blasenkarzinom, die für eine Cisplatin-haltige Chemotherapie nicht infrage kommen.

Anwendungsart

Padcev ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. Die empfohlene Dosis muss als intravenöse Infusion über 30 Minuten verabreicht werden. Enfortumab Vedotin darf nicht als intravenöse Druck-oder Bolusinjektion verabreicht werden.

Wirkmechanismus

Enfortumab Vedotin (EV) besteht aus einem vollständig humanen monoklonalen Antikörper, der gegen Nectin-4 gerichtet ist, welches bei einer Reihe von Krebsarten überexprimiert ist (v.a. bei Urothelkarzinom, Colitis ulcerosa und Brustkrebs).

Der EV-Antikörper bindet mit hoher Affinität und Spezifität an Nectin-4-exprimierende Zellen, wodurch eine Kreuzreaktivität mit anderen Nectin-exprimierenden Zellen verhindert wird. Sobald gebundenes EV internalisiert wurde, führt dies zur intrazellulären Freisetzung des Mikrotubuli-störenden Wirkstoffs Monomethylauristatin E (MMAE), was schließlich zur Apoptose der Tumorzelle führt.

Pharmakokinetik

Verteilung

• Die mittlere Schätzung des Steady-State-Verteilungsvolumens von ADC betrug 12,8 l nach Verabreichung von 1,25 mg/kg Enfortumab Vedotin.
• In vitro reichte die Bindung von MMAE an menschliche Plasmaproteine von 68 % bis 82 %.
• Es ist unwahrscheinlich, dass MMAE stark proteingebundene Arzneimittel verdrängt oder von diesen verdrängt wird.
• In vitro-Studien weisen darauf hin, dass MMAE ein Substrat von P-Glykoprotein ist.

Metabolisation

• Ein kleiner Teil des aus Enfortumab Vedotin freigesetzten MMAE wird metabolisiert.
• In vitro-Daten weisen darauf hin, dass der Metabolismus von MMAE hauptsächlich mittels Oxidation durch CYP3A4 erfolgt.

Elimination

• Die mittlere Clearance von ADC bzw. unkonjugiertem MMAE bei Patienten betrug 0,11 l/h bzw. 2,11 l/h.
• Die ADC-Elimination zeigte einen multi-exponentiellen Abfall mit einer Halbwertszeit von 3,6 Tagen.
• Die Elimination von MMAE schien durch seine Freisetzungsrate aus Enfortumab Vedotin begrenzt zu sein.
• Die MMAE-Elimination zeigte einen multi-exponentiellen Abfall mit einer Halbwertszeit von 2,6 Tagen.
• Die Ausscheidung von MMAE erfolgt hauptsächlich mit den Fäzes und zu einem geringeren Anteil mit dem Urin.
• Nach einer Einzeldosis eines anderen ADC, das MMAE enthielt, wurden über einen Zeitraum von einer Woche ca. 24 % des insgesamt verabreichten MMAE in Fäzes und Urin als unverändertes MMAE wiedergefunden.
• Der Großteil des wiedergefundenen MMAE wurde mit den Fäzes ausgeschieden (72 %). 
• Ein ähnliches Ausscheidungsprofil wird für unkonjugiertes MMAE nach Verabreichung von Enfortumab vedotin erwartet.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Enfortumab Vedotin beträgt 1,25 mg/kg (bis zu einem Maximum von 125 mg für Patienten ≥ 100 kg).

Monotherapie

• 1,25 mg/kg als intravenöse Infusion über 30 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28‑tägigen Zyklus.
• Die Behandlung erfolgt bis zur Progression der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität.

Kombination mit Pembrolizumab

Resezierbares muskelinvasives Blasenkarzinom (MIBC)

• 1,25 mg/kg als intravenöse Infusion über 30 Minuten an den Tagen 1 und 8 eines 21‑tägigen Zyklus.
• Neoadjuvant: 3 Zyklen oder bis zur Progression der Erkrankung, die eine kurativ intendierte radikale Zystektomie ausschließt, oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität.
• Adjuvant: 6 Zyklen oder bis zum Wiederauftreten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität.

Nicht resezierbares oder metastasiertes Urothelkarzinom

• 1,25 mg/kg als intravenöse Infusion über 30 Minuten an den Tagen 1 und 8 eines 21‑tägigen Zyklus.
• Die Behandlung erfolgt bis zur Progression der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität.
• Dosisreduktionen und Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen sind zu berücksichtigen.

Der Fachinformation kann eine Tabelle zu Dosisanpassungen und Dosisreduktionen entnommen werden.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen mit Enfortumab Vedotin waren:

• Alopezie (47,7 %)
• Fatigue (46,8 %)
• verminderter Appetit (47,2 %)
• periphere sensorische Neuropathie (38,5 %)
• Diarrhö (39,1 %)
• Übelkeit (37,8 %)
• Pruritus (33,4 %)
• Dysgeusie (30,4 %)
• Anämie (29,1 %)
• erniedrigtes Gewicht (25,2 %)
• makulo-papulöser Ausschlag (23,6 %)
• trockene Haut (21,8 %)
• Erbrechen (18,7 %)
• Erhöhte Aspartataminotransferase (17 %)
• Hyperglykämie (14,9 %)
• trockenes Auge (12,7 %)
• erhöhte Alaninaminotransferase (12,7 %)
• Ausschlag (11,6 %)

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Diarrhoe (2,1 %) und Hyperglykämie (2,1 %).

Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Enfortumab Vedotin durchgeführt. Die gleichzeitige Anwendung von Enfortumab Vedotin und Arzneimitteln, die über CYP3A4 (Substrate) metabolisiert werden, birgt kein klinisch relevantes Risiko einer Induktion pharmakokinetischer Interaktionen.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Enfortumab Vedotin

• CYP3A4-Inhibitoren, -Substrate oder -Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung mit Ketoconazol (einem kombinierten P-Glykoprotein [P-gp]- und starken CYP3A-Inhibitor) erhöht voraussichtlich die c_max des unkonjugierten MMAE und AUC-Exposition in geringem Maße, wobei sich die Antikörper-Wirkstoff-Konjugat-Exposition nicht ändert.
• Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren ist Vorsicht geboten.
• Patienten, die gleichzeitig starke CYP3A4-Inhibitoren erhalten (z. B. Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Indinavir, Itraconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) sollen engmaschiger auf Anzeichen für Toxizitäten überwacht werden.
• Unkonjugiertes MMAE wird voraussichtlich nicht die AUC von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, die CYP3A4-Substrate sind (z. B. Midazolam), verändern.
• Starke CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) können möglicherweise die Exposition von unkonjugiertem MMAE mit moderatem Effekt reduzieren.

Kontraindikationen

Enfortumab Vedotin darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

Schwangerschaft

Die Anwendung von Enfortumab Vedotin wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden, nicht empfohlen, da Enfortumab Vedotin den Fetus schädigen kann. Studien zur Embryo-fetalen-Entwicklung an weiblichen Ratten haben gezeigt, dass die intravenöse Verabreichung von Enfortumab Vedotin zu einer verminderten Anzahl lebensfähiger Feten, einer reduzierten Wurfgröße und vermehrten frühen Resorptionen führte.

Frauen im gebärfähigen Alter sollen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung einen Schwangerschaftstest durchführen und während der Behandlung sowie für mindestens 6 Monate nach Beendigung der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Männern wird empfohlen, während der Behandlung und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis kein Kind zu zeugen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt ob Enfortumab Vedotin in die Muttermilch übergeht. Da ein Risiko für gestillte Kinder nicht ausgeschlossen werden kann, soll das Stillen während der Behandlung und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis unterbrochen werden.

Verkehrstüchtigkeit

Enfortumab Vedotin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Anwendungshinweise

Hautreaktionen

• Schwere kutane Nebenwirkungen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) wurden berichtet.
• Hautreaktionen treten häufig bereits im ersten Behandlungszyklus auf.
• Patienten sollen während der gesamten Behandlung auf Hautreaktionen überwacht werden.
• Bei Verdacht auf SJS oder TEN ist die Behandlung sofort zu unterbrechen.

Pneumonitis / Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)

• Schwere, lebensbedrohliche und tödliche Fälle wurden beobachtet.
• Patienten sollen auf Symptome wie Husten, Dyspnoe, Hypoxie oder radiologische Infiltrate überwacht werden.
• Bei Pneumonitis/ILD Grad ≥ 3 ist Enfortumab Vedotin dauerhaft abzusetzen.

Hyperglykämie

• Hyperglykämie und diabetische Ketoazidose, einschließlich tödlicher Verläufe, wurden berichtet.
• Das Risiko ist bei vorbestehender Hyperglykämie oder erhöhtem BMI erhöht.
• Die Blutzuckerspiegel sollen vor der Anwendung und regelmäßig während der Behandlung kontrolliert werden.

Schwerwiegende Infektionen

• Sepsis und Pneumonie, einschließlich tödlicher Verläufe, wurden beobachtet.
• Patienten sollen auf Anzeichen schwerwiegender Infektionen überwacht werden.

Periphere Neuropathie

• Vorwiegend periphere sensorische Neuropathien treten häufig auf.
• Patienten sollen auf neu auftretende oder sich verschlechternde neurologische Symptome überwacht werden.
• Bei Neuropathie Grad ≥ 3 ist die Behandlung dauerhaft abzusetzen.

Augenerkrankungen

• Insbesondere trockenes Auge wurde berichtet.
• Künstliche Tränenflüssigkeit kann zur Prophylaxe erwogen werden.
• Bei anhaltenden oder sich verschlechternden Beschwerden sollte eine augenärztliche Untersuchung erfolgen.

Extravasation

• Vor Beginn der Infusion ist ein sicherer venöser Zugang sicherzustellen.
• Während der Verabreichung ist auf Anzeichen einer Extravasation zu achten.
• Bei Extravasation ist die Infusion sofort zu stoppen.

Rückverfolgbarkeit

• Die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung sollen eindeutig dokumentiert werden.

Patienteninformation

• Patienten sollen die Gebrauchsinformation und die Patientenkarte erhalten.
• Der Verschreiber soll die Risiken der Therapie einschließlich der Kombinationstherapie mit Pembrolizumab mit dem Patienten besprechen.

Alternativen

Der Behandlungsstandard für fortgeschrittenes Urothelkarzinom umfasst eine platinbasierte Chemotherapie und Inhibitoren des programmierten Zelltodproteins 1 (PD-1) oder des programmierten Zelltodliganden 1 (PD-L1). In der platinrefraktären Situation gilt der Immun-Checkpoint-Inhibitor (ICI) Pembrolizumab, der auf PD-1 abzielt, als Behandlungsstandard.