Epirubicin

Anwendung

Epirubicin ist ein Topoisomerase-II-Inhibitor und Anthrazyklin mit folgenden Indikationsgebieten:

• Mammakarzinom
• kleinzelliges Bronchialkarzinom
• fortgeschrittenes Ovarialkarzinom
• fortgeschrittenes Magenkarzinom
• fortgeschrittenes Weichteilsarkom
• intravesikale Anwendung zur Rezidivprophylaxe (adjuvante Therapie) oberflächlicher Harnblasenkarzinome (Ta,T1) nach transurethraler Resektion (TUR)

Wirkmechanismus

Epirubicin ist ein Anthracyclin, das auf das DNA-Enzym Topoisomerase 2-α (Top2α) abzielt, das vom TOP2A-Gen (TOP2A) kodiert wird. Top2α spielt eine Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung des topologischen Status von Chromosomen während der DNA-Replikation und -Transkription.

Zunächst bildet Epirubicin durch Interkalation seiner planaren Ringe zwischen Nukleotidbasenpaaren einen Komplex mit der DNA wodurch die Replikation und Transkription gehemmt und die DNA-Spaltung durch die Topoisomerase II ausgelöst wird.

Epirubicin stabilisiert dann den Topoisomerase-II-DNA-Komplex, was zu einem irreversiblen DNA-Strangbruch führt, der zum Zelltod führt. Darüber hinaus ist Epirubicin auch in der Lage, zytotoxische freie Radikale zu erzeugen, die sehr reaktiv gegenüber DNA, Zellmembranen und Mitochondrien sind.

Pharmakokinetik

Verteilung

• Epirubicin wird zu 77% an Plasmaproteine gebunden.

Metabolisierung

• Extensiv und schnell in der Leber metabolisiert.
• Epirubicin wird auch von anderen Organen und Zellen, einschließlich roten Blutkörperchen, metabolisiert.
• Die vier Hauptstoffwechselwege sind: (1) Reduktion der C-13-Ketogruppe unter Bildung des 13(S)-Dihydroderivats Epirubicinol; (2) Konjugation sowohl des unveränderten Arzneimittels als auch Epirubicinol mit Glucuronsäure; (3) Verlust der Aminozuckereinheit durch einen hydrolytischen Prozess unter Bildung der Doxorubicin- und Doxorubicinol-Aglykone; und (4) Verlust der Aminozuckereinheit durch einen Redoxprozess mit der Bildung des 7-Desoxy-Doxorubicin-Aglykons und 7-Desoxy-Doxorubicin-Aglykons.
• Epirubicinol zeigt in vitro eine zytotoxische Aktivität (~10% der von Epirubicin), aber es ist unwahrscheinlich, dass es in vivo ausreichende Konzentrationen erreicht, um zytotoxische Wirkungen hervorzurufen.

Elimination

• Epirubicin und seine Hauptmetaboliten werden über die Galle und in geringerem Maße über den Urin ausgeschieden.
• Halbwertszeiten für die Alpha-, Beta- und Gammaphase von etwa 3 Minuten, 2,5 Stunden bzw. 33 Stunden.

Dosierung

Konventionelle Dosierung

• Intervall-Therapie mit 75-90 mg Epirubicinhydrochlorid/m² Körperoberfläche (KOF) als Einzeldosis jede dritte Woche.

Polychemotherapie

• Wenn Epirubicin in Kombinationsschemata mit anderen Zytostatika angewandt wird, sollte die Dosis der Toxizität der anderen Zytostatika angepasst werden.

Dosisintensivierte Behandlung von fortgeschrittenen kleinzelligen Bronchialkarzinomen

• Intervall-Therapie mit 120 mg Epirubicinhydrochlorid/m² KOF als Einzeldosis jede dritte Woche.

Dosisintensivierte Behandlung beim Mammakarzinom (gilt nicht als Standardtherapie)

•  zur Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms: 135 mg Epirubicinhydrochlorid/m² KOF in der Monotherapie bzw. 120 mg/m² KOF in der Kombinationstherapie alle 3-4 Wochen.
• zur adjuvanten Therapie bei Patientinnen mit Mammakarzinom im Frühstadium und positivem Lymphknotenstatus: 100-120 mg Epirubicinhydrochlorid/m² KOF alle 3-4 Wochen.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen unter der Anwendung von Epirubicin sind:

• Myelosuppression
• gastrointestinale Nebenwirkungen
• Anorexie
• Alopezie
• Infektionen

Kontraindikationen

Epirubicin besitzt folgende Gegenanzeigen:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder andere Anthrazykline/Anthracendione
• Stillzeit

Intravenöse Anwendung

• persistierende Myelosuppression
• schwere Einschränkung der Leberfunktion
• schwere Myokardinsuffizienz
• noch nicht lange zurückliegender Myokardinfarkt
• schwere Arrhythmien
• vorangegangene Behandlungen mit maximalen kumulativen Dosen von Epirubicinhydrochlorid und/oder anderen Anthrazyklinen und Anthracendionen
• akute systemische Infektionen
• instabile Angina pectoris
• Kardiomyopathie
• ausgeprägte Entzündungen der Schleimhäute im Mund- und/oder Magen-Darm-Bereich
• akute entzündliche Herzerkrankung

Intravesikale Anwendung

• Harnwegsinfektionen
• Blasenentzündung
• Hämaturie
• invasive Tumore, die die Harnblase penetrieren
• Probleme bei der Katheterisierung
• großes Restharnvolumen
• Schrumpfblase

Schwangerschaft

Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach nicht schwanger zu werden und eine effektive Empfängnisverhütung zu betreiben, da Daten aus tierexperimentellen Studien darauf hindeuten, dass Epirubicin bei Verabreichung an Schwangere den Fötus schädigen kann.

Es liegen keine Daten aus Studien an Schwangeren vor. Epirubicin sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen die möglichen Risiken für den Fötus überwiegt.

Stillzeit

Da ein Risiko für schwere Epirubicin-induzierte Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, müssen Mütter vor Beginn der Anwendung dieses Arzneimittels das Stillen abbrechen.

Verkehrstüchtigkeit

Da Epirubicin Übelkeit und Erbrechen auslösen kann, ist bei Auftreten dieser Nebenwirkungen zeitweise die Verkehrstüchtigkeit oder der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.

Alternativen

Weitere Topoisomerase-II-Inhibitoren aus der Gruppe der Anthracycline sind:

• Daunorubicin
• Doxorubicin
• Idarubicin