Gemcitabin

Anwendung

Gemcitabin wird zur Behandlung folgender Erkrankungen angewendet:

• lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Harnblasenkarzinom in Kombination mit Cisplatin
• lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Adenokarzinom des Pankreas
• Erstlinientherapie von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) in Kombination mit Cisplatin. Eine Gemcitabin-Monotherapie kann bei älteren Patienten oder solchen mit einem Performance Status 2 in Betracht gezogen werden.
• lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes epitheliales Ovarialkarzinom in Kombination mit Carboplatin und bei Patientinnen mit einem Rezidiv nach einer rezidivfreien Zeit von mindestens 6 Monaten nach einer platinbasierten Erstlinientherapie
• nicht operables, lokal rezidivierter oder metastasierter Brustkrebs, wenn es nach einer adjuvanten/neoadjuvanten Chemotherapie zu einem Rezidiv kam in Kombination mit Paclitaxel. Die vorausgegangene Chemotherapie sollte ein Anthracyclin enthalten haben, sofern dieses nicht klinisch kontraindiziert war

Anwendungsart

Gemcitabin ist in Form eines Pulvers sowie eines Konzentrates zur Herstellung einer Infusionslösung auf dem deutschen Markt zugelassen. Die Infusion wird über einen Zeitraum von 30 Minuten intravenös infundiert.

Wirkmechanismus

Gemcitabin ist ein Pyrimidin-Antimetabolit, der als Prodrug intrazellulär durch Nukleosidkinasen zu dem pharmakologisch aktiven Diphosphat-Nukleosid und Triphosphat-Nukleosid metabolisiert wird. Das Diphosphat-Nukleosid hemmt die Ribonukleotidreduktase, so dass keine Deoxynukleosidtriphosphate (dCTP) für die DNS-Synthese mehr geliefert werden können. Das Triphosphat-Nukleosid konkurriert mit Deoxynukleosidtriphosphaten um den Einbau in die DNS. In geringem Ausmaß kann auch Gemcitabin in die RNS eingebaut werden. Die DNS-Polymerase Epsilon ist nicht in der Lage, Gemcitabin zu entfernen und die gebildeten DNS-Stränge zu reparieren. Hierdurch resultiert eine vollständige Hemmung der weiteren DNS-Synthese und die Apoptose wird induziert.

Pharmakokinetik

Resorption
5 Minuten nach Ende der Infusion werden Plasma-Spitzen-Konzentration mit 3,2-45,5 μg/ml ermittelt. Nach einer Infusion von 1.000 mg/m2/30 min werden Konzentrationen der Muttersubstanz von über 5 μg/ml für etwa 30 min nach Infusion erreicht; in der daran anschließenden Stunde liegen sie über 0,4 μg/ml.

Verteilung
Das Verteilungsvolumen des zentralen Kompartimentes betrug 12,4 l/m² bei Frauen und 17,5 l/m² bei Männern mit einer interindividuelle Variabilität von 91,9%. Das Verteilungsvolumen des peripheren Kompartimentes betrug 47,4 l/m². Die Plasmaproteinbindung ist vernachlässigbar gering.
Die Halbwertszeit von Gemcitabin liegt zwischen 42 und 94 Minuten in Abhängigkeit von Alter und Geschlecht. Bei dem empfohlenen Dosierungsschema ist die Ausscheidung von Gemcitabin innerhalb von 5 bis 11 Stunden nach Infusionsbeginn nahezu vollständig abgeschlossen. Bei einmaliger Gabe pro Woche erfolgt keine Kumulation.
 
Biotransformation
Gemcitabin wird durch die Cytidindeaminase rasch in der Leber, den Nieren, im Blut und weiteren Organen metabolisiert. Durch intrazellulären Metabolismus entstehen Gemcitabinmono-, -di- und -tri-phosphat (dFdCMP, dFdCDP und dFdCTP), von denen dFdCDP und dFdCTP als aktive Metaboliten angesehen werden. Diese intrazellulären Metaboliten wurden nicht im Plasma und im Urin gefunden. Der primäre Metabolit 2‘-Deoxy-2‘,2‘-difluoruridin (dFdU) ist inaktiv und kommt im Plasma und im Urin vor.

Elimination
Die systemische Clearance beträgt 29,2-92,2 l/Stunde/m² und ist abhängig vom Geschlecht und vom Alter (die interindividuelle Variabilität betrug 52,2%). Die Clearancewerte für Frauen liegen etwa 25% unter denen für Männer. Die Clearance verringert sich mit dem Alter. Im Harn werden weniger als 10% unverändertes Gemcitabin ausgeschieden.
Die renale Clearance beträgt 2-7 l/Stunde/m². 92-98% der Gemcitabin-Dosis werden innerhalb einer Woche ausgeschieden, 99% davon im Urin und 1% der Dosis über die Faeces.

Dosierung

Harnblasenkarzinom

• Anwendung in Kombination mit Cisplatin.
• Gemcitabin: 1.000 mg/m² Körperoberfläche an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-tägigen Zyklus.
• Cisplatin: 70 mg/m² an Tag 1 nach Gemcitabin oder an Tag 2 eines jeden 28-tägigen Behandlungszyklus
• Der Vier-Wochen-Zyklus wird anschließend wiederholt.

Pankreaskarzinom

• Gemcitabin: 1.000 mg/m² Körperoberfläche einmal wöchentlich 
• Initial über sieben Wochen, danach eine Woche Pause.
• In den folgenden Zyklen: einmal wöchentlich über drei Wochen, anschließend eine Woche Pause.

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

Monotherapie

• Gemcitabin: 1.000 mg/m² Körperoberfläche einmal wöchentlich über drei Wochen.
• Danach folgt eine Woche Pause.
• Der vierwöchige Zyklus wird wiederholt.

Kombinationstherapie mit Cisplatin

• Gemcitabin: 1.250 mg/m² Körperoberfläche an den Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus.
• Cisplatin: 75–100 mg/m² einmal alle drei Wochen.

Brustkrebs

• Anwendung in Kombination mit Paclitaxel.
• Paclitaxel: 175 mg/m² an Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus als etwa dreistündige Infusion.
• Gemcitabin: 1.250 mg/m² an den Tagen 1 und 8 als 30-minütige Infusion.
• Vor Therapiebeginn sollte die absolute Granulozytenzahl mindestens 1.500 × 10⁶/l betragen.

Ovarialkarzinom

• Anwendung in Kombination mit Carboplatin.
• Gemcitabin: 1.000 mg/m² Körperoberfläche an den Tagen eins und acht eines 21-tägigen Zyklus.
• Carboplatin: nach Gemcitabin an Tag 1, mit Ziel-AUC von 4,0 mg × min/ml.
• Der Zyklus wird abhängig von Verträglichkeit und klinischem Verlauf wiederholt.

Die vollständigen Angaben zur Anpassung der Dosierung können der jeweiligen Fachinformation entnommen werden.

Nebenwirkungen

• Infektionen
• Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie
• Febrile Neutropenie
• Anorexie
• Kopfschmerzen
• Schlaflosigkeit
• Schläfrigkeit
• Dyspnoe
• Husten
• Schnupfen
• Übelkeit mit oder ohne Erbrechen
• Diarrhö
• Stomatitis und Ulzeration der Mundschleimhaut
• Verstopfung
• Erhöhung von Transaminasen (AST und ALT), alkalischer Phosphatase
• Erhöhtes Bilirubin
• Rückenschmerzen
• Muskelschmerzen
• Hämaturie
• Leichte Proteinurie
• Grippeähnliche Symptome
• Ödeme/periphere Ödeme einschließlich Gesichtsödeme
• Fieber
• Asthenie
• Schüttelfrost
• allergische Hautausschläge
• Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)
• Anaphylaktoide Reaktion
• Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom
• Interstitielle Pneumonitis
• Kapillarlecksyndrom
• Akutes Atemnotsyndrom (ARDS)
• Nierenversagen
• Hämolytisch-urämisches Syndrom

Die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen hängen von der Dosis, der Infusionsgeschwindigkeit und dem Abstand zwischen den einzelnen Dosen ab.

Die vollständigen Angaben können der jeweiligen Fachinformation entnommen werden.

Wechselwirkungen

Es wurden keine speziellen Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Folgende mögliche Wechselwirkungen sind jedoch zu beachten:

• Strahlentherapie ► Präklinische und klinische Studien haben gezeigt, dass Gemcitabin eine strahlensensibilisierende Wirkung hat. Es wurden schwerwiegende und möglicherweise lebensbedrohliche Mukositiden, insbesondere Ösophagitis und Pneumonitis, beobachtet, speziell bei Patienten, bei denen ein großes Volumen bestrahlt wurde (mittlere Behandlungsvolumina 4.795 cm³). Später durchgeführte Studien haben gezeigt, dass es möglich ist, Gemcitabin in niedrigerer Dosierung gleichzeitig mit einer Strahlentherapie zu geben bei berechenbarer Toxizität, wie eine Phase-II-Studie bei NSCLC-Patienten, in der eine Bestrahlung des Thorax mit Dosen von 66 Gy gleichzeitig mit einer Verabreichung von Gemcitabin (600 mg/m² 4-mal) und Cisplatin (80 mg/m² 2-mal) innerhalb von 6 Wochen gegeben wurde. Das optimale Dosierungsschema für die sichere Anwendung von Gemcitabin zusammen mit therapeutischen Strahlendosen ist jedoch nicht für alle Tumorarten bekannt.
• Gelbfieberimpfung und andere attenuierte Lebendimpfstoffe ► die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen aufgrund des Risikos einer systemischen, möglicherweise tödlichen Erkrankung, insbesondere bei immunsupprimierten Patienten.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Stillen

Schwangerschaft

Es liegen keine adäquaten Daten zur Anwendung von Gemcitabin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Aufgrund der Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien und des Wirkungsmechanismus von Gemcitabin, darf die Substanz nicht in der Schwangerschaft angewendet werden, außer wenn unbedingt erforderlich. Frauen sollten angewiesen werden, während einer Behandlung mit Gemcitabin nicht schwanger zu werden und den behandelnden Arzt unverzüglich zu informieren, wenn dieses trotzdem eintreten sollte.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Gemcitabin in der Muttermilch ausgeschieden wird und Nebenwirkungen beim gestillten Kind können nicht ausgeschlossen werden. Während einer Gemcitabin-Behandlung muss abgestillt werden.

Verkehrstüchtigkeit

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch kann Gemcitabin leichte bis mäßige Schläfrigkeit verursachen, insbesondere im Zusammenwirken mit Alkohol. Die Patienten müssen vor der aktiven Teilnahme am Verkehr oder dem Bedienen von Maschinen gewarnt werden, solange nicht gesichert ist, dass sie nicht schläfrig werden.

Weitere Informationen sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.

Anwendungshinweise

Hämatologische Toxizität

• Gemcitabin kann eine Knochenmarkdepression mit Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie verursachen.
• Blutbildwerte sollten vor jeder Gabe kontrolliert werden.
• Bei relevanter Myelosuppression sind Therapiepause oder Dosisanpassung zu prüfen.

Leber- und Nierenfunktionsstörungen

• Bei eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion ist Vorsicht erforderlich.
• Leber- und Nierenwerte sollten regelmäßig überwacht werden.

Strahlentherapie

• Bei gleichzeitiger oder zeitnaher Strahlentherapie kann die Toxizität erhöht sein.
• Gemcitabin kann strahlensensibilisierend wirken.

Lebendimpfstoffe

• Gelbfieberimpfstoffe und andere attenuierte Lebendimpfstoffe werden während der Therapie nicht empfohlen.

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom

• Ein posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom wurde berichtet.
• Bei Symptomen wie Krampfanfällen, Hypertonie, Verwirrtheit oder Sehstörungen Gemcitabin dauerhaft absetzen.

Kardiovaskuläre Erkrankungen

• Bei kardiovaskulären Vorerkrankungen ist besondere Vorsicht geboten.

Kapillarlecksyndrom

• Ein Kapillarlecksyndrom kann lebensbedrohlich verlaufen.
• Bei Ödemen, Gewichtszunahme, Hypotonie, Hypoalbuminämie oder Nierenfunktionsstörung Gemcitabin absetzen.

Lungenerkrankungen

• Schwere pulmonale Nebenwirkungen wie Lungenödem, interstitielle Pneumonitis oder akutes Atemnotsyndrom wurden berichtet.
• Bei entsprechenden Symptomen Therapieabbruch erwägen.

Hämolytisch-urämisches Syndrom

• Ein hämolytisch-urämisches Syndrom ist selten, aber potenziell lebensbedrohlich.
• Bei Hämolysezeichen, Thrombozytopenie oder Nierenfunktionsverschlechterung Gemcitabin absetzen.

Fertilität

• Gemcitabin kann die männliche Fertilität beeinträchtigen.
• Männer sollten während der Behandlung und bis sechs Monate danach kein Kind zeugen.

Schwere Hautreaktionen

• Schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, DRESS und AGEP wurden berichtet.
• Bei Verdacht Gemcitabin sofort absetzen.
• Nach bestätigter schwerer Hautreaktion darf die Behandlung nicht erneut begonnen werden.

Alternativen

Die Wahl möglicher Alternativen richtet sich nach Tumorentität, Erkrankungsstadium, Vorbehandlung, Allgemeinzustand, Organfunktion, molekularen Markern und Therapieziel. Genauere Informationen sollten den aktuellen Leitlinien der entsprechenden Tumorentität entnommen werden.