Glucarpidase

Anwendung

Glucarpidase (Voraxaze) ist ein rekombinantes bakterielles Enzym, welches Methotrexat (MTX) spaltet und so inaktiviert. Das Medikament wird deshalb zur Reduktrion toxischer Methotrexat-Plasmakonzentrationen (>1 μmol pro Liter) bei Patienten im Alter ab 28 Tage mit einer verzögerten Methotrexat-Clearance aufgrund einer beeinträchtigten Nierenfunktion angewendet.

Eine verzögerte Methotrexat-Elimination ist häufig und führt dazu, dass das Knochenmark, die gastrointestinalen Schleimhäute und andere Gewebe toxischen Methotrexat-Konzentrationen verlängert ausgesetzt sind. In der Folge kann es zu einer schweren bis lebensbedrohlichen Toxizität kommen (z.B. Leukopenie/Neutropenie, Mucositis, Hepatitis). Die häufigsten Gründe für Todesfälle stellen hierbei die Sepsis oder andere schwere Infektionen dar.

Wirkmechanismus

Glucarpidase hydrolisiert den carboxyterminalen Glutamatanteil von Folsäure und somit auch das strukturell verwandte MTX. Aus MTX entstehen so die inaktiven Metaboliten DAMPA (2,4-Diamino-N10-methylpteroinsäure) und Glutamat, die hauptsächlich über die Leber ausgeschieden werden. Auf diese Weise wird ein alternativer Eliminationsweg bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung während einer MTX-Hochdosistherapie gewährleistet.

Aufgrund seiner erheblichen Molekülgröße kann Glucarpidase nicht die Zellmembran passieren und deshalb auch nicht die intrazellulären antineoplastischen Wirkungen des hochdosierten MTX aufheben.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 50 Einheiten pro Kilogramm (kg) Körpergewicht als intravenöse (i.v.) Bolusinjektion über 5 Minuten.

Nebenwirkungen

Die häufigsten mit Glucarpidase in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen waren:

• ein brennendes Gefühl (<1%)
• Kopfschmerzen (<1%)
• Parästhesien (2%)
• Hautrötung (2%)
• Hitzegefühl (<1%)

Wechselwirkungen

Innerhalb von zwei Stunden vor oder nach einer Glucarpidase-Gabe sollte kein Leucovorin-Rescue erfolgen, da Folinsäure (Leucovorin) ein kompetitives Substrat der Glucarpidase ist und mit MTX um die Bindungsstellen konkurrieren kann.

Nach Glucarpidase-Gabe hemmt intrazelluläres MTX weiterhin die Reduktion von Folat zu seiner aktiven Form, weshalb Folinsäure frühestens zwei Stunden nach der Glucarpidase-Gabe benötigt wird, um die intrazelluläre Quelle des biologisch aktiven Folates aufzufüllen.

Kontraindikationen

Glucarpidase darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Glucarpidase bei Schwangeren vor. Glucarpidase wird in Kombination mit MTX verabreicht, das in der Schwangerschaft kontraindiziert ist. Da die Anwendung von MTX, einem genotoxischen und teratogenen Wirkstoff, eine Voraussetzung für die Anwendung von Glucarpidase ist, wird nicht vermutet, dass dieses Arzneimittel für Patientinnen, die bereits MTX erhalten, ein zusätzliches Risiko darstellt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Glucarpidase bzw. seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Unter
Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Therapie für die Mutter muss eine Entscheidung getroffen werden, entweder das Stillen zu unterbrechen oder die Therapie mit Glucarpidase abzubrechen bzw. darauf zu verzichten.

Verkehrstüchtigkeit

Glucarpidase hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Anwendungshinweise

• Bevor es zum Einsatz von Glucarpidase kommt, müssen die MTX-Plasmaspiegel höher als zwei Standardabweichungen von der mittleren erwarteten MTX-Ausscheidungskurve sein.
• Optimalerweise sollte die Anwendung zwischen 48 und 60 Stunden nach Beginn der MTX-Hochdosisinfusion stattfinden, da lebensbedrohliche Toxizitäten nach diesem Zeitpunkt möglicherweise nicht mehr vermeidbar sind. Klinische Daten zeigen jedoch, dass Glucarpidase auch nach diesem Zeitfenster noch wirksam ist.
• Voraxaze, das pro Durchstechflasche 1000 Einheiten Glucarpidase enthält, muss vor der Anwendung mit 1 ml steriler 0,9%iger Natriumchloridlösung rekonstituiert werden.
• Die Rekonstitution sollte unmittelbar vor der Anwendung stattfinden und Voraxaze nicht weiter verdünnt werden.
• Angewendet wird Voraxaze als intravenöse Bolusinjektion über 5 Minuten.