Guanfacin

Anwendung

Der Arzneistoff Guanfacin (Intuniv) wird angewendet für die Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6-17 Jahren, für die eine Behandlung mit Stimulanzien nicht in Frage kommt, eine Unverträglichkeit besteht oder diese sich als unwirksam erwiesen haben.

Der Wirkstoff muss im Rahmen einer umfassenden therapeutischen Gesamtstrategie zur Behandlung der ADHS angewendet werden, die in der Regel sowohl psychologische, pädagogische als auch soziale Maßnahmen umfasst.

Anwendungsform

Der Wirkstoff ist in Form von Retardtabletten auf dem deutschen Markt verfügbar.

Wirkmechanismus

Guanfacin wurde ursprünglich zur Behandlung von Bluthochdruck entwickelt. In klinischen Studien zeigte sich jedoch eine positive Wirkung auf Symptome von ADHS, was zur Zulassung für diese Indikation führte. 

Pharmakologisch wirkt Guanfacin als selektiver Agonist an α_2A‑Adrenozeptoren. Die Aktivierung dieser Rezeptoren im Gehirn wird mit kognitiven Verbesserungen in Verbindung gebracht.

Der zugrunde liegende Mechanismus bei ADHS ist nicht vollständig aufgeklärt. Es wird angenommen, dass Guanfacin die neuronale Verarbeitung im präfrontalen Cortex moduliert. Dabei spielen mehrere Effekte eine Rolle:

• Eine Verminderung der cAMP-Synthese, wodurch HCN-Kanäle geschlossen werden und die Signalübertragung im präfrontalen Cortex verbessert wird.
• Eine Abschwächung erregender glutamaterger Signalübertragung in pyramidalen Neuronen.
• Eine Verbesserung der neuronalen Plastizität im Sinne einer verstärkten dendritischen Vernetzung, die mit Lern- und Gedächtnisprozessen assoziiert sind.

Unabhängig davon entfaltet Guanfacin eine antihypertensive Wirkung über eine Dämpfung sympathischer Nervenimpulse aus dem vasomotorischen Zentrum. Dies führt zu einer Reduktion des Gefäßwiderstands sowie zu einer Senkung von Blutdruck und Herzfrequenz.

Pharmakokinetik

• Bei Erwachsenen stieg die C_max  und AUC wenn Guanfacin zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wurde und nicht auf nüchternen Magen.
• Unabhängig von der Wirkstoffkonzentration wird Guanfacin in moderatem Umfang (zu etwa 70%) an Plasmaproteine gebunden.
• Guanfacin wird über eine CYP3A4/5-vermittelte Oxidation mit Sulfatierung und Glucuronidierung als anschließenden Phase-II-Reaktionen verstoffwechselt. Der im Blut auftretende Hauptmetabolit ist 3-OH-Guanfacinsulfat, das pharmakologisch inaktiv ist.
• Studien in vitro haben gezeigt, dass Guanfacin ein Substrat von OCT1 und OCT2 ist.
• Guanfacin wird über die Nieren mittels Filtration und aktiver Sekretion sowie über die Leber ausgeschieden.
• Die Pharmakokinetik von Guanfacin bei Kindern (6 bis 12 Jahre) und Jugendlichen (13 bis 17 Jahre) mit ADHS sowie gesunden erwachsenen Probanden ist vergleichbar.

Dosierung

• Die Behandlung beginnt mit einer Anfangsdosis von 1 mg Guanfacin täglich.
• Dosisanpassungen können wöchentlich in Schritten von maximal 1 mg vorgenommen werden, je nach Patientenreaktion und Verträglichkeit.
• Die empfohlene Erhaltungsdosis liegt zwischen 0,05 und 0,12 mg/kg/Tag, abhängig vom therapeutischen Ansprechen und der Verträglichkeit.
• Bei Kindern und Jugendlichen variiert die Dosierung je nach Gewicht und die Dosisanpassungen können wöchentlich erfolgen.
• Während der Dosisanpassungsphase sollte einmal wöchentlich eine Untersuchung auf Anzeichen von Schläfrigkeit, niedrigem Blutdruck und verlangsamtem Herzschlag stattfinden.
• Im ersten Behandlungsjahr sollte mindestens alle drei Monate eine Untersuchung auf Anzeichen von Schläfrigkeit, niedrigem Blutdruck, verlangsamtem Herzschlag und Gewichtszunahme durchgeführt werden. Nach dem ersten Jahr sollten diese Kontrolluntersuchungen alle sechs Monate erfolgen.

Dosierungsschema für Kinder (6-12 Jahre) und über 25 kg:

1. Woche 1: 1 mg
2. Woche 2: 2 mg
3. Woche 3: 3 mg
4. Woche 4: 4 mg

Dosierungsschema für Jugendliche (13-17 Jahre), basierend auf dem Gewicht:

• 34-41,4 kg: Steigerung um 1 mg wöchentlich bis zur maximalen Dosis von 4 mg in Woche 4
• 41,5-49,4 kg: Steigerung um 1 mg wöchentlich bis zur maximalen Dosis von 5 mg in Woche 5
• 49,5-58,4 kg: Steigerung um 1 mg wöchentlich bis zur maximalen Dosis von 6 mg in Woche 6
• Über 58,5 kg: Steigerung um 1 mg wöchentlich bis zur maximalen Dosis von 7 mg in Woche 7

Nebenwirkungen

Sehr häufig auftretende Nebenwirkungen bei der Anwendung von von Guanfacin umfassen Somnolenz, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen und Ermüdung.

Häufig sind Nebenwirkungen wie verminderten Appetit, verschiedene psychiatrische Symptome (wie Depression und Angst), verschiedene neurologische Symptome (wie Sedierung und Schwindel), Bradykardie, Hypotonie, verschiedene gastrointestinale Symptome (wie Erbrechen und Diarrhö), Hautausschlag, Enuresis, Reizbarkeit, Blutdruckabfall und Gewichtszunahme.

Gelegentlich können Überempfindlichkeit, Agitiertheit, Halluzinationen, Krampfanfälle, AV-Block 1. Grades, Asthma, Dyspepsie, Pruritis, Pollakisurie, Asthenie, Brustkorbschmerzen und Blutdruckanstieg auftreten.

Als seltene Nebenwirkungen werden Hypersomnie, Hypertonie und Unwohlsein angegeben, während sehr selten hypertensive Enzephalopathie berichtet wurde.

Wechselwirkungen

• CYP3A4/5-Inhibitoren oder -Induktoren: Guanfacin-Plasmakonzentrationen können ansteigen oder sinken, was sich auf die Wirksamkeit und Sicherheit auswirken kann.
• Arzneimittel, die durch CYP3A4/5 metabolisiert werden: Plasmaspiegel können erhöht werden
• OCT1 (organischer Kationentransporter) hemmende Arzneimittel: Guanfacin ist in vitro ein Substrat von OCT1, deshalb sind Wechselwirkungen denkbar
• MATE1-Substrate: erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel, da Guanfacin in vitro ein Inhibitor von MATE1 ist
• Arzneimittel, die zu Sedierung, Hypotonie oder einer Verlängerung des QT-Intervalls führen können

Kontraindikationen

Guanfacin soll nicht angewendet werden bei bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff.

Schwangerschaft

Es gibt nur sehr wenige oder keine Daten zur Anwendung von Guanfacin bei schwangeren Frauen. Studien an Tieren haben jedoch gezeigt, dass das Medikament negative Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit haben kann. Daher wird die Anwendung von Guanfacin während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmethoden anwenden, nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Guanfacin und seine Abbauprodukte in die Muttermilch gelangen. Tierstudien deuten jedoch darauf hin, dass Guanfacin und seine Metaboliten in die Milch übergehen können. Ein Risiko für das gestillte Kind kann deshalb nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Guanfacin verzichtet werden soll.

Verkehrstüchtigkeit

Guanfacin kann Schwindel und Müdigkeit hervorrufen. Diese Effekte sind hauptsächlich zu Beginn der Therapie bemerkbar und könnten mit fortlaufender Behandlung abnehmen. Eine weitere gemeldete Wirkung ist das Auftreten von Ohnmachtsanfällen. Daher kann das Medikament einen von moderat bis stark variierenden Einfluss auf die Verkenhrstüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen haben.

Anwendungshinweise

Guanfacin muss im Rahmen einer umfassenden therapeutischen Gesamtstrategie zur Behandlung der ADHS angewendet werden, die in der Regel sowohl psychologische, pädagogische als auch soziale Maßnahmen umfasst.

Zu Beginn der Behandlung ist eine sorgfältige Dosistitration und Überwachung des Patienten erforderlich, da die Erzielung einer klinischen Besserung und die Risiken für das Auftreten verschiedener klinisch signifikanter unerwünschter Reaktionen (Kreislaufkollaps, Hypotonie, Bradykardie, Somnolenz und Sedierung) dosisabhängig sind.

Alternativen

Siehe ADHS-Therapie