Guselkumab

Anwendung

Guselkumab ist in der EU zugelassen zur Behandlung erwachsener Patienten mit:

• Mittelgradiger bis schwerer Plaque-Psoriasis, wenn eine systemische Therapie erforderlich ist.
• Aktiver Psoriasis-Arthritis, allein oder in Kombination mit Methotrexat, bei unzureichendem Ansprechen auf DMARDs.
• Mittelgradiger bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (Zulassungserweiterung Mai 2025), bei Therapieversagen oder Unverträglichkeit gegenüber konventionellen Therapien oder Biologika.
• Mittelgradigem bis schwerem aktiven Morbus Crohn (Zulassungserweiterung Mai 2025), ebenfalls bei unzureichendem Ansprechen auf konventionelle Therapien oder Biologika.

Anwendungsart

Guselkumab wird abhängig von Indikation und Behandlungsphase intravenös oder subkutan angewendet. Bei Colitis ulcerosa erfolgt die Induktionstherapie ausschließlich als intravenöse Infusion. Bei Morbus Crohn kann die Induktion sowohl intravenös als auch subkutan erfolgen. Für Plaque-Psoriasis und Psoriasis-Arthritis wird Guselkumab ausschließlich subkutan verabreicht. Die Erhaltungstherapie aller Indikationen erfolgt subkutan über Fertigspritzen oder Fertigpens mit 100 mg oder 200 mg.

Wirkmechanismus

Guselkumab ist ein vollständig humaner IgG1-Lambda-Antikörper, der selektiv die p19-Subunit von Interleukin-23 (IL-23) bindet und damit die Interaktion mit dem IL-23-Rezeptor hemmt. Dies reduziert die Aktivierung und Differenzierung proinflammatorischer Th17-Zellen, Tc17-Zellen und anderer Effektorzellen, die bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen eine zentrale Rolle spielen.

Bei Plaque-Psoriasis und Psoriasis-Arthritis beruht der therapeutische Effekt auf der selektiven Blockade des IL-23-Signalwegs und der damit verbundenen Hemmung inflammatorischer Zytokinkaskaden in Haut und Gelenken.

Bei Colitis ulcerosa und Morbus Crohn wirkt Guselkumab zusätzlich über die Bindung an CD64 auf IL-23-produzierenden Entzündungszellen. Diese duale Bindung ermöglicht eine gezielte Neutralisierung von IL-23 direkt an der Entzündungsquelle im Darmgewebe.

Pharmakokinetik

Nach subkutaner Gabe von 100 mg beträgt die Bioverfügbarkeit etwa 49 %, mit einer mittleren maximalen Serumkonzentration (Cmax) von rund 8 µg/ml nach 5,5 Tagen. Bei Plaque-Psoriasis und Psoriasis-Arthritis werden bei 100 mg alle acht Wochen Steady-State-Talserumkonzentrationen von etwa 1,2 µg/ml erreicht, bei vierwöchentlicher Gabe rund 3,8 µg/ml.

Bei Colitis ulcerosa und Morbus Crohn zeigt sich eine ähnliche Pharmakokinetik. Nach i.v.-Induktion mit 200 mg in den Wochen 0, 4 und 8 lagen die Cmax-Werte in Woche 8 bei etwa 68–71 µg/ml. Nach subkutaner Induktion mit 400 mg (2 × 200 mg) betrug die Cmax circa 28 µg/ml. Die Gesamtexposition war zwischen i.v. und s.c. vergleichbar.

In der Erhaltungstherapie lagen die Steady-State-Talserumkonzentrationen bei Colitis ulcerosa und Morbus Crohn bei etwa 1,2–1,4 µg/ml (100 mg alle acht Wochen) bzw. 10–10,7 µg/ml (200 mg alle vier Wochen).

Das Verteilungsvolumen betrug rund 7–10 Liter, die systemische Clearance etwa 0,29–0,48 l/Tag. Die Eliminationshalbwertszeit lag bei 15–18 Tagen. Guselkumab wird wie endogenes IgG proteolytisch abgebaut.

Dosierung

Plaque-Psoriasis und Psoriasis-Arthritis

• 100 mg subkutan in Woche 0 und 4, danach alle acht Wochen.
• Bei Psoriasis-Arthritis kann bei hohem Risiko für Gelenkschäden eine Verkürzung des Intervalls auf alle vier Wochen erwogen werden.

Colitis ulcerosa

• Induktion: 200 mg intravenös in Woche 0, 4 und 8.
• Erhaltung: Ab Woche 16 100 mg s.c. alle acht Wochen.
• Alternativ bei unzureichendem Ansprechen: ab Woche 12 200 mg s.c. alle vier Wochen.

Morbus Crohn

• Induktion:
  o 200 mg i.v. in Woche 0, 4 und 8
  o oder 400 mg s.c. (2 × 200 mg) in Woche 0, 4 und 8
• Erhaltung wie bei CU

Nebenwirkungen

Das Sicherheitsprofil von Guselkumab ist über die Indikationen Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, Colitis ulcerosa und Morbus Crohn hinweg insgesamt vergleichbar. Die häufigste Nebenwirkung in klinischen Studien waren Infektionen der oberen Atemwege, die bei etwa 8 % der Patienten mit Colitis ulcerosa, 11 % der Patienten mit Morbus Crohn und 15 % der Patienten mit Psoriasis oder Psoriasis-Arthritis auftraten.

Weitere häufig berichtete Nebenwirkungen umfassten Kopfschmerzen, Diarrhö, Hautausschlag, Arthralgien und erhöhte Transaminasen.

Gelegentlich traten Herpes-simplex-Infektionen, Tinea-Infektionen, Gastroenteritis, Urtikaria, Reaktionen an der Injektionsstelle sowie eine erniedrigte Neutrophilenzahl auf.

Seltene Ereignisse schlossen Überempfindlichkeitsreaktionen und Anaphylaxie ein.

Insgesamt weist Guselkumab über alle zugelassenen Indikationen ein konsistentes Sicherheitsprofil auf, das durch die Studienlage und Erfahrungen nach Markteinführung gut charakterisiert ist.

Wechselwirkungen

In einer Phase-I-Studie an Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis zeigten sich nach einer Einzeldosis Guselkumab keine klinisch relevanten Veränderungen der systemischen Exposition (Cmax und AUCinf) für die CYP450-Substratmarker Midazolam, S-Warfarin, Omeprazol, Dextromethorphan und Coffein. Dies deutet darauf hin, dass relevante Wechselwirkungen zwischen Guselkumab und Substraten unterschiedlicher CYP-Enzyme (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP1A2) unwahrscheinlich sind. Eine Dosisanpassung von CYP450-Substraten bei gleichzeitiger Anwendung mit Guselkumab ist daher nicht erforderlich.

Die gleichzeitige Anwendung von Guselkumab mit Immunsuppressiva, einschließlich Biologika oder Phototherapie, wurde in Studien zur Psoriasis nicht untersucht. In Studien zur Psoriasis-Arthritis beeinflusste die gleichzeitige Gabe von Methotrexat (MTX) die Sicherheit oder Wirksamkeit von Guselkumab jedoch nicht.

Für Colitis ulcerosa und Morbus Crohn zeigten Studien, dass die begleitende Anwendung von Immunmodulatoren wie Azathioprin (AZA) oder Kortikosteroiden die Sicherheit oder Wirksamkeit von Guselkumab ebenfalls nicht beeinträchtigte.

Kontraindikationen

Guselkumab ist kontraindiziert bei schwerwiegender Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Die Behandlung darf zudem nicht bei klinisch relevanten aktiven Infektionen wie einer aktiven Tuberkulose begonnen werden.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Guselkumab in der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien zeigten keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale oder fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung. Aus Vorsichtsgründen wird jedoch empfohlen, Guselkumab während der Schwangerschaft zu vermeiden.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für mindestens zwölf Wochen danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Guselkumab in die Muttermilch übergeht. Da menschliche IgGs vor allem in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch übertreten und dann auf niedrige Konzentrationen absinken, kann ein Risiko für das gestillte Kind in dieser Zeit nicht ausgeschlossen werden. Die Entscheidung, ob gestillt oder auf die Guselkumab-Therapie verzichtet wird, sollte unter Abwägung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung für die Mutter individuell getroffen werden.

Fertilität

Die Wirkung von Guselkumab auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Effekte hinsichtlich der Fertilität.

Verkehrstüchtigkeit

Guselkumab hat keinen oder nur einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Anwendungshinweise

Weitere Informationen können der jeweiligen Fachinformation der genannten Wirkstoffe entnommen werden.

Alternativen

Guselkumab gehört zur Wirkstoffgruppe der Interleukin-23-Inhibitoren. Als Alternativen innerhalb dieser Klasse stehen je nach Indikation folgende Wirkstoffe zur Verfügung:

• Risankizumab
• Tildrakizumab