Haloperidol

Anwendung

Haloperidol ist ein Antipsychotikum aus der Gruppe der Butyrophenone und wird hauptsächlich zur Behandlung von folgender Erkrankungen eingesetzt:

• Schizophrenie und andere psychotische Störungen: Zur Behandlung von Symptomen wie Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Denkstörungen und sozialer Rückzug.
• Akute psychotische Episoden: Schnelle Kontrolle von stark ausgeprägten Symptomen.
• Manische Episoden im Rahmen bipolarer Störungen.
• Verhaltensstörungen: Bei Erwachsenen und Kindern, wenn andere Behandlungen nicht wirksam waren.
• Tourette-Syndrom: Zur Kontrolle von Tics und Sprachäußerungen.
• Unruhe und Aggressivität bei Demenz: Obwohl der Einsatz von Haloperidol in dieser Indikation aufgrund des Risikos von Nebenwirkungen begrenzt ist und sorgfältig abgewogen werden muss.
• In niedriger Dosierung wird Haloperidol als Antiemetikum gegen Erbrechen eingesetzt, vor allem bei Erbrechen, das durch opioide Schmerzmittel verursacht wird.

Anwendungsart

Haloperidol kann oral in Form von Tabletten oder Lösung eingenommen werden. Sowohl die Injektionslösung als auch die Depot-Injektionslösung sind nur zur intramuskulären Anwendung bestimmt.

Wirkmechanismus

Haloperidol ist ein hochpotentes Antipsychotikum der Butyrophenon-Klasse, das primär durch die Blockade von Dopamin-D2-Rezeptoren im Zentralnervensystem (ZNS) wirkt. Diese Blockade führt zu einer Reduktion dopaminerger Neurotransmission, was besonders in den Gehirnregionen relevant ist, die mit der Pathophysiologie von Psychosen, wie dem mesolimbischen System, assoziiert sind. Darüber hinaus zeigt Haloperidol antagonistische Wirkungen an anderen Rezeptoren, einschließlich einiger Serotoninrezeptoren, was zu seinem breiten Wirkungsspektrum beiträgt. Die antiemetische Wirkung von Haloperidol wird durch die Blockade von Dopaminrezeptoren im Bereich des Chemorezeptor-Triggerzentrums im Gehirn vermittelt, das für die Auslösung von Übelkeit und Erbrechen verantwortlich ist.

Pharmakokinetik

Resorption

• Oral: Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit von Haloperidol nach Anwendung als Tablette oder Lösung zum Einnehmen beträgt 60 bis 70%. Maximale Plasmakonzentrationen werden in etwa nach 2 bis 6 Stunden und Steady State innerhalb einer Woche nach Behandlungsbeginn erreicht.
• Intramuskulär: Nach intramuskulärer Anwendung wird Haloperidol vollständig resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen von Haloperidol werden nach 20 bis 40 Minuten erreicht.
• Intramuskuläre Depotinjektion: Freies Haloperidol wird langsam und gleichmäßig aus Haloperidol-Decanoat freigesetzt. Maximale Plasmakonzentrationen werden in der Regel innerhalb von 3 bis 9 Tage und Steady State nach 2 bis 4 Monaten erreicht.

Verteilung

• Die mittlere Plasmaproteinbindung von Haloperidol bei Erwachsenen, gekennzeichnet durch eine hohe interindividuelle Variabilität, beträgt etwa 88 bis 92%.
• Das Verteilungsvolumen liegt bei 8 bis 21 l/kg nach intravenöser Anwendung. Haloperidol wird rasch in verschiedene Gewebe und Organe verteilt.
• Haloperidol überwindet leicht die Blut-Hirn-Schranke, passiert die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch über.

Biotransformation

• Haloperidol wird überwiegend in der Leber metabolisiert. Die Cytochrom P450-Enzyme CYP3A4 und CYP2D6 sind am Abbau von Haloperidol beteiligt. Bei Hemmung oder Induktion von CYP3A4 bzw.
• Hemmung von CYP2D6 kann der Abbau von Haloperidol beeinträchtigt sein.
• Ein Hemmung der CYP2D6- und CYP3A4-Aktivität kann zu einem Anstieg der Haloperidol-Konzentrationen führen, während eine CYP3A4-Induktion zu einem Abfall der Haloperidol-Konzentrationen führen kann.

Elimination

• Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Haloperidol nach intramuskulärer Injektion von Haloperidol-Decanoat beträgt durchschnittlich 3 Wochen, bei oraler Anwendung 24 Stunden und nach intramuskulärer Injektion 21 Stunden.
• Nach intravenöser Anwendung von Haloperidol werden 21% der Dosis in den Fäzes, 33% im Urin und weniger als 3% der Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden.

Linearität/Nicht-Linearität

• Zwischen der Dosis von Haloperidol und den Plasmakonzentrationen bei Erwachsenen besteht eine lineare Beziehung.

Dosierung

• Anfangsdosis: Niedrig beginnen, schrittweise anpassen. Lösung für Dosen <1 mg.
• Schizophrenie/schizoaffektive Störung: 2-10 mg/Tag oral, max. 20 mg.
• Depot: 25-150 mg Haloperidol-Decanoat i.m., alle 4 Wochen, max. 300 mg.
• Delirium: 1-10 mg/Tag oral/i.m., max. 10 mg.
• Bipolare Manie: 2-10 mg/Tag oral, max. 15 mg.
• Akute Erregung: 5-10 mg oral, max. 20 mg/Tag.
• Demenz: 0,5-5 mg/Tag oral, Überprüfung nach 6 Wochen.
• Tics/Tourette: 0,5-5 mg/Tag oral, Überprüfung alle 6-12 Monate.
• Chorea Huntington: 2-10 mg/Tag oral.
• Postoperative Übelkeit/Erbrechen: 1-2 mg i.m.
• Ältere Patienten: Max. 5 mg/Tag, vorsichtige Dosiserhöhung.
• Nieren-/Leberfunktionsstörung: Keine Anpassung, aber Vorsicht.
• Kinder/Jugendliche: Nicht für <3 Jahre; spezifische Dosierungen je nach Alter und Gewicht

Nebenwirkungen

Psychopharmaka wie Haloperidol haben in der Regel eine ganze Reihe von Nebenwirkungen, die sich bei verschiedenen Menschen in Stärke und Vielfalt ganz unterschiedlich zeigen. Zu Beginn der Einnahme sind Müdigkeit und Krämpfe häufige Nebenwirkungen von Haloperidol. Nach längerer Einnahme stellen sich häufig parkinsonähnliche Symptome wie Bewegungsarmut, Muskelsteifigkeit oder Unruhe und Zittern ein. Diese Bewegungsstörungen (Spätdyskinesien) zeigen sich besonders häufig bei Frauen im fortgeschrittenen Lebensalter.

Grippeartige Beschwerden, ein akuter Fieberanstieg ohne Infektion, Herzrasen und starkes Schwitzen sowie Muskelstarre, Zittern, Grimassieren oder Verwirrtheitszustände in den ersten 4 Wochen bis 3 Monaten der Therapie mit Haloperidol können Symptome des malignen Neuroleptika-Syndroms sein. Bei diesen Symptomen ist sofortige ärztliche Hilfe angeraten, da sonst Lebensgefahr besteht.

Wechselwirkungen

Kontraindikation in Kombination mit Arzneimitteln, die die QT-Zeit verlängern, z.B.:

• Klasse-IA-Antiarrhythmika (z. B. Chinidin)
• Klasse-III-Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron, Dronedaron, Sotalol)
• Bestimmte Antidepressiva (z. B. Citalopram, Escitalopram)
• Bestimmte Antibiotika (z. B. Makrolide, Fluorchinolone)
• Andere Antipsychotika (z. B. Promethazin, Sertindol, Pimozid, Ziprasidon)
• Bestimmte Antimykotika (z. B. Pentamidin)
• Bestimmte Magen-Darm-Medikamente (z. B. Ondansetron)
• Bestimmte Arzneimittel zur Behandlung von Tumorerkrankungen (z. B. Vandetanib)
• Bestimmte andere Arzneimittel (z. B. Bepridil, Methadon)

Arzneimittel, die zu einem Anstieg der Haloperidol-Plasmakonzentration führen können, z. B.:

• CYP3A4-Hemmer: Alprazolam, Fluvoxamin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Saquinavir, Verapamil, Voriconazol
• CYP2D6-Hemmer: Bupropion, Chlorpromazin, Duloxetin, Paroxetin, Promethazin, Sertralin, Venlafaxin.
• Kombinierte CYP3A4- und CYP2D6-Hemmer: Fluoxetin, Ritonavir
• Ungeklärter Mechanismus: Buspiron

Arzneimittel, die zu einem Abfall der Haloperidol-Plasmakonzentration führen können, z.B.:

• CYP3A4-Induktoren: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut (Hypericum perforatum)
• Die maximale Enzyminduktion wird in der Regel nach etwa 2 Wochen beobachtet und kann nach Absetzen des Arzneimittels ebenso lange andauern.
• Es wird empfohlen, die Patienten während der Kombinationstherapie mit CYP3A4-Induktoren zu überwachen und die Haloperidol-Dosis gegebenenfalls zu erhöhen und nach dem Absetzen des CYP3A4-Induktors wieder zu reduzieren.

Wirkung von Haloperidol auf andere Arzneimittel:

• Haloperidol kann die Wirkung von ZNS-dämpfenden Arzneimitteln (einschließlich Hypnotika, Sedativa, starke Analgetika) verstärken.
• Eine verstärkte zentralnervöse Wirkung in Kombination mit Methyldopa ist möglich.
• Haloperidol kann die Wirkung von Adrenalin und anderen sympathomimetischen Arzneimitteln antagonisieren.
• Haloperidol kann die Wirkung von Levodopa und anderen Dopamin-Agonisten antagonisieren.
• Haloperidol ist ein CYP2D6-Hemmer. In Kombination kann die Plasmakonzentration von trizyklischen Antidepressiva (z. B. Imipramin, Desipramin) ansteigen.

Sonstige Wechselwirkungen

• Lithium: In Kombination mit Lithium können in seltenen Fällen folgende Symptome (meistens reversibel) auftreten: Enzephalopathie, extrapyramidale Symptome, tardive Dyskinesie, malignes neuroleptisches Syndrom, akutes Hirnsyndrom und Koma.
• Bei Anwendung von Haloperidol in Kombination mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen Störungen des Elektrolythaushalts verursachen, ist Vorsicht geboten.

Kontraindikationen

Haloperidol besitzt folgende Kontraindikationen:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Komatöse Zustände
• Depression des Zentralnervensystems (ZNS)
• Morbus Parkinson
• Lewy-Körper-Demenz
• Progressive supranukleäre Blickparese
• Bekannte Verlängerung des QTc-Intervalls oder kongenitales Long-QT-Syndrom
• Kürzlicher akuter Myokardinfarkt
• Dekompensierte Herzinsuffizienz
• Anamnestisch bekannte ventrikuläre Arrhythmie oder Torsade de pointes
• Unkorrigierte Hypokaliämie
• Gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern

Schwangerschaft

Es besteht ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen wie extrapyramidale Symptome und/oder Entzugssymptome für Neugeborene, die während des dritten Trimesters der Schwangerschaft gegenüber Haloperidol exponiert waren. Neugeborene sind  sorgfältig zu überwachen, da über über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme nach der Geburt berichtet wurde. Zudem haben tierexperimentelle Studien eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Eine Anwendung von Haloperidol sollte aus diesen Gründen während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Haloperidol geht in die Muttermilch über. Im Plasma und im Urin wurden bei gestillten Neugeborenen, deren Mütter Haloperidol erhalten hatten, kleine Mengen von Haloperidol gefunden. Eine Nutzen-Risiko-Abwägung ist zwingend erforderlich.

Verkehrstüchtigkeit

Haloperidol hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei höherer Dosierung, zu Behandlungsbeginn und im Zusammenwirken mit Alkohol kann es verstärkt zu einer Sedierung oder Beeinträchtigung der Reaktionsfähigkeit kommen. Patienten sollten, bis ihre individuelle Empfindlichkeit bekannt ist, kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Haloperidol zu beachten:

• Erhöhte Mortalität bei älteren Demenzpatienten: Risiko für plötzlichen Herztod und erhöhte Mortalität, besonders bei kardiovaskulären Erkrankungen oder Infektionen.
• Kardiovaskuläre Wirkungen: Vorsicht bei Patienten mit Herzproblemen, QTc-Verlängerung oder schwerem Alkoholmissbrauch; EKG vor und während der Behandlung empfohlen.
• Störungen des Elektrolythaushalts: Korrektur von Hypokaliämie und Hypomagnesiämie vor Behandlungsbeginn; regelmäßige Kontrolle des Elektrolythaushalts.
• Zerebrovaskuläre Ereignisse: Erhöhtes Risiko für zerebrovaskuläre Nebenwirkungen, insbesondere bei Demenzpatienten.
• Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS): Bei Anzeichen sofortiges Absetzen von Haloperidol und Einleitung einer geeigneten Behandlung.
• Tardive Dyskinesie: Risiko bei Langzeitbehandlung; bei Symptomen Überlegung des Absetzens von Haloperidol.
• Extrapyramidale Symptome: Auftreten möglich, besonders in den ersten Behandlungswochen; Dosisanpassung oder Absetzen bei schweren Symptomen.
• Krampfanfälle / Konvulsionen: Vorsicht bei Epilepsie oder Zuständen, die Krampfanfälle auslösen können.
• Hepatobiliäre Störungen: Vorsicht und mögliche Dosisanpassung bei Leberinsuffizienz.
• Störungen des endokrinen Systems: Vorsicht bei Hyperthyreose oder Hyperprolaktinämie.
• Venöse Thromboembolie (VTE): Identifizierung von Risikofaktoren und Ergreifung von Präventivmaßnahmen.
• Therapieansprechen und -abbruch: Schizophrene Patienten können verzögert reagieren; stufenweises Absetzen empfohlen.
• Patienten mit Depression: Nicht als Monotherapie bei vorherrschender Depression verwenden.
• Langsame CYP2D6-Metabolisierer: Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A4-Hemmern.
• Kinder und Jugendliche: Begrenzte Daten zur Sicherheit; Risiko für extrapyramidale Symptome und Sedierung.

Alternativen

Siehe Antipsychotika