Imipenem

Anwendung

Imipenem ist ein Betalactam-Antibiotikum aus der Gruppe der Carbapeneme. Der Wirkstoff wird stets in Kombination mit dem Dihydropeptidase-Hemmer Cilastatin angewendet und ist indiziert bei

• komplizierten intraabdominellen Infektionen
• schwerwiegender Pneumonie einschließlich nosokomial erworbener (hospital-acquired pneumonia, HAP) und Beatmungspneumonie (ventilator-associated pneumonia, VAP)
• komplizierten Infektionen der Harnwege
• komplizierten Infektionen der Haut und Weichteilgewebe
• der Behandlung von Neutropenie und Fieber, wenn eine bakterielle Infektion als Ursache vermutet wird

In der Dreierkombination Imipenem/Cilastatin/Relebactam ist das Antibiotikum außerdem indiziert bei

• Bakteriämie, für die ein Zusammenhang mit HAP oder VAP bei Erwachsenen besteht oder vermutet wird
• Behandlung von Infektionen mit aeroben gramnegativen Erregern bei Erwachsenen mit begrenzten Therapieoptionen

Bei der Anwendung von Imipenem sind die offiziellen nationalen Leitlinien zur adäquaten Anwendung von Antibiotika zu beachten.

Anwendungsart

Imipenem ist als Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung erhältlich. Die Rekonstitution sollte unter aseptischen Bedingungen mit 0,9%iger Natriumchlorid- oder 5%iger Glucose-Injektionslösung erfolgen. Bei Gabe von Dosen ≤500 mg als intravenöse Infusion sollte die Applikationsdauer 20 bis 30 Minuten und bei Gabe von Dosen >500 mg 40 bis 60 Minuten betragen. Tritt bei Patienten während der Infusion Übelkeit auf, kann langsamer infundiert werden.

Wirkmechanismus

Die bakterizide Aktivität von Imipenem beruht auf der irreversiblen Inhibition von Penicillin-bindenden Proteinen (PBP) wie der Transpeptidase. Auf diese Weise wird die bakterielle Peptidoglykan-Zellwandsynthese gehemmt. Imipenem hat ein breites Wirkspektrum, das die meisten grampositiven und gramnegativen Bakterien sowie Anaerobier umfasst.

Cilastin verhindert Inaktivierung

Cilastatin schränkt die renale Verstoffwechselung von Imipenem durch reversible Hemmung der renalen Dehydropeptidase-I ein und hat keine antibakterielle Aktivität.

Relebactam erweitert Wirkspektrum

Relebactam ist ein Betalaktamase-Inhibitor ohne Betalaktamstruktur (nicht-β-Laktam-Betalaktamase-Inhibitor), der das Wirkspektrum von Imipenem durch Hemmung der abbauenden Enzyme erweitert.

Pharmakokinetik

Resorption

Nach 20-minütiger Infusion von Imipenem werden mittlere Plasmaspitzenspiegel von 17 µg/ml (250 mg Dosis), 39 µg/ml (500 mg Dosis) und 66 µg/ml (1.000 mg Dosis) erreicht. Diese sinken innerhalb von 4 bis 6 Stunden auf unter 1 µg/ml ab.

Verteilung (Distribution)

Imipenem ist bis zu 20% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen liegt im Steady State nach Mehrfachdosierung alle 6 Stunden über 30 Minuten bei etwa 24,3 L.

Metabolismus (Biotransformation)

Imipenem wird in der Niere durch die Dehydropeptidase-I metabolisiert. Durch die zusätzliche Gabe von Cilastatin können therapeutisch wirksame antibakterielle Imipenem-Spiegle sowohl im Plasma als auch im Urin erreicht werden.

Elimination

Etwa 70% des Wirkstoffs werden nach etwa 10 Stunden unverändert, der restliche Anteil in Form antibakteriell inaktiver Metabolite mit dem Urin ausgeschieden. Die Plasmahalbwertszeit von Imipenem beträgt etwa eine Stude.

Dosierung

Die Dosierung von Imipenem sollte sich nach der Art der Infektion, der Empfindlichkeit des Erregers/der Erreger sowie der Nierenfunktion des Patienten richten.

Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥90 ml/min) erhalten alle 6 Stunden 500 mg oder alle 8 Stunden 1.000 mg Imipenem. Bei weniger empfindlichen Erregern (z.B. Pseudomonas aeruginosa) oder sehr schweren Infektionen (z.B. Patienten mit Neutropenie und Fieber) werden 1.000 mg des Wirkstoffs alle 6 Stunden empfohlen. Eine maximale Gesamtdosis von 4.000 mg Imipenem pro Tag sollte nicht überschritten werden.

Kinder und Jugendliche ab 1 Jahr

Bei Kindern und Jugendlichen ab 1 Jahr wird eine Dosis von 15 mg/kg oder bei weniger empfindlichen Erregern bzw. sehr schweren Infektionen von 25 mg/kg alle 6 Stunden empfohlen.

Verminderte Kreatinin-Clearance

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <90 ml/min ist eine Dosisreduktion von Imipenem gemäß den Angaben der Fachinformation nötig. Bei Patienten mit schwankender Nierenfunktion sollte die Kreatinin-Clearance überwacht werden. Patienten mit einer Kreatinin-Clearance<15 ml/min sollten Imipenem nur erhalten, wenn innerhalb von 48 Stunden eine Hämodialyse durchgeführt wird.

Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen können bei der Behandlung mit Imipenem häufig (≥1/100 bis <1/10) auftreten.

• Eosinophilie
• Thrombophlebitis
• Diarrhoe
• Übelkeit und Erbrechen
• Hautausschlag
• Erhöhte Leberenzyme (Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase)
• Erhöhung der alkalischen Phosphatase im Serum

Wechselwirkungen

Bei der Behandlung mit Imipenem sollten die folgenden Wechselwirkungen beachtet werden.

• Ganciclovir: Risiko für generalisierte Krampfanfälle, gleichzeitige Anwendung nur nach positiver Nutzen-Risiko-Abwägung
• Valproinsäure: verringerte Valproinsäure-Serumkonzentration und damit erhöhtes Risiko für Krampfanfälle möglich, daher gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen
• Orale Antikoagulanzien: Verstärkung der blutgerinnungshemmenden Wirkung von Warfarin möglich, Überwachung des INR (International Normalized Ratio) empfohlen
• Probenecid: leichter Anstieg der Plasmaspiegel und Halbwertszeit von Imipenem, Verdoppelung der Plasmaspiegel und Halbwertszeit von Cilastatin durch Hemmung der tubulären Sekretion

Kontraindikation

Imipenem darf nicht angewendet werden bei

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Überempfindlichkeit gegen ein anderes Antibiotikum vom Carbapenem-Typ

Schwangerschaft

Bisher liegen keine ausreichenden Daten aus kontrollierten Studien zur Anwendung von Imipenem in der Schwangerschaft vor. In Studien mit trächtigen Affen wurde Reproduktionstoxizität beobachtet, das potenzielle Risiko für Menschen ist nicht bekannt. Imipenem sollte daher nur in der Schwangerschaft angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus übersteigt.

Stillzeit

Imipenem geht in geringen Mengen in die Muttermilch über, wird aber nach oraler Aufnahme kaum resorbiert. Aus diesem Grund ist es unwahrscheinlich, dass der Säugling signifikanten Mengen des Wirkstoffs ausgesetzt wird. Die Anwendung von Imipenem in der Stillzeit sollte daher erst nach Abwägung des Nutzens des Stillens für das Kind und potenziellen Risikos durch das Arzneimittel erfolgen.

Verkehrstüchtigkeit

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Imipenem auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es können jedoch in Verbindung mit dem Wirkstoff einige Nebenwirkungen (wie z.B. Halluzinationen, Schwindel, Schläfrigkeit und Vertigo) auftreten, die sich auf die Verkehrstüchtigkeit des Patienten und dessen Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen auswirken können.

Anwendungshinweise

Die Anwendung zur Behandlung von Infektionen mit aeroben gramnegativen Organismen bei erwachsenen Patienten mit begrenzten Therapieoptionen sollte nur nach Beratung durch einen auf dem Gebiet der Infektiologie erfahrenen Facharzt erfolgen. Dabei sollten Faktoren wie der Schweregrad der Infektion, die Prävalenz von Resistenzen gegenüber anderen geeigneten Antibiotika sowie das Risiko Carbapenem-resistenter Erreger zu berücksichtigen.

Hämodialyse-Patienten

Imipenem wird währen der Hämodialyse aus dem Kreislauf eliminiert. Daher sollte die Therapie mit dem Antibiotikum nach der Hämodialysesitzung erfolgen und in 12-stündigen Abständen weitergeführt werden. Imipenem sollte bei Hämodialyse-Patienten nur angewendet werden, wenn der Nutzen größer ist als das potenzielle Risiko von Krampfanfällen. Derzeit liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Anwendung von Imipenem bei Peritonealdialyse zu empfehlen.

Überwachung der Leberfunktion

Während der Behandlung mit Imipenem sollte die Leberfunktion der Patienten aufgrund des Risikos einer Lebertoxizität überwacht werden. Dies gilt insbesondere bei bestehender Lebererkrankung.

Blutuntersuchungen

Während der Behandlung mit Imipenem kann der direkte oder indirekte Coombs-Test positiv ausfallen.

Alternativen

Carbapeneme sind sogenannte Reserveantibiotika, die eine Alternative zu Antibiotika-Kombinationen darstellen, die zur Interventionstherapie schwerer oder lebensbedrohlicher bakterieller Infektionen eingesetzt werden. Imipenem gehört zur Gruppe 1 der Carbapenem-Antibiotika, zu der außerdem Meropenem und Doripenem zählen. Zur Gruppe 2 gehört Ertapenem. Es weist im Gegensatz zu den Carbapenemen der Gruppe 1 keine Wirksamkeit gegen Enterokokken, Pseudomonas- und Acitenobacter-Spezies auf.

Weitere Informationen sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.