Irinotecan

Anwendung

Irinotectan ist als Monotherapie oder in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure indiziert zur Behandlung von Kolorektalkarzinomen.

Seit November 2016 ist Irinotectan auch zur Behandlung eines metastasierten Adenokarzinom des Pankreas zugelassen (Onivyde). Bei diesem Arzneimittel ist Irinotectan in Liposomen enthalten. Diese sammeln sich im Tumor an und setzen das Arzneimittel langsam frei. Durch die Bindung an die Fettpartikel soll die Ausscheidungsrate des Wirkstoffes gesenkt und die Wirkung verlängert werden.

Wirkmechanismus

Irinotectan ist ein antineoplastischer Wirkstoff und Inhibitor des Enzyms Topoisomerase I, die am Kopieren von Zell-DNA beteiligt ist, was für die Bildung neuer Zellen essenziell ist. Durch die Hemmung dieses Enzyms entstehen Einzelstrangbrüche in der DNA, wodurch Krebszellen daran gehindert werden sich zu vermehren und schließlich absterben. Diese zytotoxische Wirkung erwies sich als zeitabhängig und S-Phase-spezifisch.

Irinotecan wird in den meisten Geweben durch Carboxylesterase zu SN-38 metabolisiert, welches sich in gereinigter Topoisomerase I als aktiver als Irinotecan und gegenüber mehreren humanen und murinen Tumorzelllinien als zytotoxischer als Irinotecan erwies. SN-38 ist auch Teil des Antikörper-Wirkstoffkonjugates Sacituzumab govitecan.

Nebenwirkungen

Zu den häufigsten (≥1/10) dosisbegrenzenden Nebenwirkungen von Irinotecan zählen verzögerte Diarrhö (mehr als 24 Stunden nach der Verabreichung) und Erkrankungen des Blutes, einschließlich Neutropenie, Anämie und Thrombopenie.

Sehr häufig kann es auch zu einem vorübergehenden, schweren akutem cholinergem Syndrom kommen, das sich während oder innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Infusion mit Irinotecan äußert durch eine früh einsetzende Diarrhö und verschiedene andere Beschwerden, wie Bauchschmerzen, Schwitzen, Miosis und vermehrter Speichelfluss.

Die Intensität der toxischen Wirkungen wie Diarrhö und Neutropenie hängt mit der Exposition (AUC) gegenüber der Muttersubstanz und dem Metaboliten SN-38 zusammen.

Wechselwirkungen

Irinotecan ist eine Anticholinesterase, weshalb die neuromuskulär blockierenden Wirkungen des depolarisierenden Muskelrelaxans Suxamethonium verlängert und die neuromuskuläre Blockade von nichtdepolarisierenden Arzneimitteln antagonisiert werden kann.

CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol) oder -Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin), können die Exposition gegenüber Irinotecan und SN-38 reduzieren bzw. erhöhen. 

Die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin oder Tacrolimus kann zu einer übermäßigen Immunsuppression mit Risiko einer Lymphoproliferation führen.

Aufgrund einer verminderten degestiven Phenytoin-Absorption bei gleichzeitiger Anwendung, besteht ein Risiko einer Exazerbation von Krampfanfällen.

Kontraindikationen

Irinotecan darf nicht angewendet werden bei:

• Chronisch-entzündlicher Darmerkrankung und/oder Darmverschluss
• Bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktion gegenüber Irinotecan
• Stillzeit
• Bilirubinwert >3-fachem oberem Normwert
• Schwerer Funktionsstörung des Knochenmarks
• WHO Performance-Status >2  
• Gleichzeitiger Anwendung von Johanniskrautpräparaten

Schwangerschaft

Irinotecan zeigt bei der Anwendung bei Tieren eine embryotoxische und teratogene Wirkung. Basierend auf den Ergebnissen der Tierstudien und dem Wirkmechanismus von Irinotecan darf der Wirkstoff während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden.

Stillzeit

Aufgrund potenzieller Nebenwirkungen des Säuglings darf während der Behandlung mit Irinotecan nicht gestillt werden.

Verkehrstüchtigkeit

Da es bei der Anwendung von Irinotecan zu Schwindel oder Sehstörungen innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung kommen kann, sollen die Patienten gewarnt werden, dass sie bei Auftreten dieser Symptome kein Fahrzeug steuern oder Maschinen bedienen dürfen.

Anwendungshinweise

• Patienten müssen über das Risiko einer verzögert einsetzenden Diarrhö, die mehr als 24 Stunden nach der Verabreichung von Irinotecan und jederzeit vor dem nächsten Behandlungszyklus auftreten kann, in Kenntnis gesetzt werden.
• Während der Irinotecan-Behandlung wird eine wöchentliche Überwachung des großen Blutbilds empfohlen.
• Vor Behandlungsbeginn und vor jedem Behandlungszyklus müssen Leberfunktionstests durchgeführt werden.
• Vor jeder Verabreichung von Irinotecan wird die prophylaktische Gabe eines Antiemetikums empfohlen, da Übelkeit und Erbrechen häufig auftreten.
• Wenn ein akutes cholinerges Syndrom auftritt (früh einsetzende Diarrhö und Symptome wie Schwitzen, Bauchkrämpfe, Miosis und Speichelfluss), sollte, sofern nicht klinisch kontraindiziert, Atropinsulfat (0,25 mg subkutan) verabreicht werden.
• Während der Therapie mit Irinotecan kann es gelegentlich zu einer interstitiellen Lungenerkrankung kommen, die sich in Form von Lungeninfiltraten darstellt.
• Es wurden Erhöhungen der Serumkreatinin- bzw. Blut-Harnstoff-Stickstoffwerte beobachtet.
• Bei Patienten mit einer vorausgegangenen Strahlenbehandlung des Becken-/Bauchbereichs ist das Risiko einer Myelosuppression nach der Verabreichung von Irinotecan erhöht.
• Myokardiale ischämische Ereignisse wurden nach einer Therapie mit Irinotecan überwiegend bei Patienten berichtet, die an Herzerkrankungen, anderen bekannten Risikofaktoren für Herzerkrankungen litten oder zuvor eine zytotoxische Chemotherapie erhielten.
• Die Anwendung von Lebend- oder attenuierten Lebendimpfstoffen bei Patienten, die durch chemotherapeutische Arzneimittel einschließlich Irinotecan immunsuppressiert sind, kann zu schweren oder tödlichen Infektionen führen.
• Während der Behandlung und mindestens drei Monate lang nach Therapieende müssen Patientinnen im gebärfähigen Alter und auch Patienten männlichen Geschlechts eine wirksame Empfängnisverhütung durchführen.

Alternativen

Weitere Topoisomerase-I-Inhibitoren sind Topotecan und Camptothecin.