Isoniazid

Anwendung

Der Arzneistoff Isoniazid hat folgende Indikationen:

• Chemotherapie aller Formen und Stadien der Tuberkulose mit Erregerempfindlichkeit gegen Isoniazid, immer in Kombination mit anderen antimykobakteriell wirksamen Chemotherapeutika.
• Chemoprophylaxe der Tuberkulose

Der Wirkstoff ist in Form von Tabletten, als Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung und als Ampullen auf dem deutschen Markt verfügbar.

Wirkmechanismus

Isoniazid besitzt vor allem bakterizide Effekte auf proliferierende, extrazelluläre und intrazelluläre Keime.

Nach passiver Diffusion durch die mykobakterielle Zellwand, wird Isoniazid zum aktiven Isonicotinoylradikal durch die zytoplasmatische Katalase/Peroxidase KatG umgewandelt.

Durch kovalente Bindung des Isonicotinsäure-Radikals an NAD+ kommt es zur Bildung von Isonicotinsäure-NAD+-Addukten, welche die Enoyl-ACP-Reduktase inhibieren.

Die Enoyl-ACP-Reduktase ist Teil des bakteriellen Fettsäuresynthasekomplex II und zuständig für den letzten Schritt der Fettsäurebiosynthese.

Langkettige Fettsäuren wie Mykolsäuren können durch die Inhibition nicht mehr synthetisiert werden.

Mykolsäure kommt ausschließlich in Mykobakterien vor.

Die gebildeten INH-NAD+-Addukte können möglicherweise die Aktivität weiterer Enzyme des Fettsäuresynthesekomplexes, wie die β-Ketoacyl-ACP-Synthase KasA und des Nukleinsäurestoffwechsels, wie die Dihydrofolatreduktase, beeinflussen.

Neben der antimykobakteriellen Wirkung greift Isoniazid in den körpereigenen Pyridoxin-Stoffwechsel ein und beeinflusst dadurch u.a. die Biosynthese von GABA, Serotonin und Catecholaminen.

Isoniazid bildet unter Monotherapie bereits nach zwei bis drei Monaten Resistenzquoten von 46-89% und nach sechs bis acht Monaten eine nahezu 100%ige Resistenz der Erreger aus. Deshalb sollte der Arzneistoff nur in Kombination angewendet werden.

Pharmakokinetik

• Isoniazid wird überwiegend im Dünndarm resorbiert.
• Die maximale Plasmakonzentration wird nach 1 -2 Stunden erreicht.
• Die Gesamtmenge an Isoniazid soll in einer Einzeldosis morgens nüchtern verabreicht werden.
• Es konnte keine signifikante Bindung an Serumproteine festgestellt werden.
• Isoniazid wird auf alle extra- und intrazellulären Körperflüssigkeiten verteilt.
• Isoniazid wird in der Leber durch Acetylierung und Hydrolyse zu inaktiven Metaboliten abgebaut.
• Die Rate der Acetylierung wird durch die Aktivität der N-Acetyl-Transferase bestimmt, welche genetisch determiniert ist.
• Die Acetylierungsrate bestimmt die Höhe der Plasmakonzentration von Isoniazid und die Halbwertszeit.
• Die Acetylierung ist der quantitativ wichtigste Schritt in der metabolischen Elimination.
• Bei Schnellacetylierern wird Isoniazid 5-6-fach schneller umgesetzt als bei Langsamacetylierern.

Nebenwirkungen

Zu den häufig auftretenden Nebenwirkungen nach oraler Einnahme  (≥1/100 - <1/10) zählen:

• Periphere Polyneuropathie mit Parästhesien, Sensibilitätsstörungen, Kopfschmerzen, Schwindel
• Gastrointestinale Störungen (Diarrhoe, Obstipation, Aufstoßen, Völlegefühl, Erbrechen)
• Muskelzittern

Die vollständigen Angaben finden sich in der jeweiligen Fachinformation.

Wechselwirkungen

Isoniazid inhibiert die Isoformen CYP2C19, CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1 und CYP3A des Cytochrom P450-Systems der Leber.

Aufgrund dieser Eigenschaft kann es zu zahlreichen Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen kommen, die im Detail der jeweiligen Fachinformation entnommen werden können.

Kontraindikation

Isoniazid soll nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen Isoniazid
• Vorausgegangene medikamenteninduzierte Hepatitis durch Isoniazid
• Schwere Leberfunktionsstörungen wie Verschlussikterus, akute Hepatitis, Leberzirrhose
• Polyneuropathien
• Störungen der Hämostase und Hämatopoese

Schwangerschaft/Stillzeit

Wegen der in einzelnen Fällen aufgetretenen Enzephalopathien sollten Isoniazid-haltige Arzneimittel in der Schwangerschaft nur zusammen mit Pyridoxin gegeben werden.

Hinweise

• Aufgrund des lebertoxischen Potenzials von Isoniazid kann es zu Leberfunktionsstörungen kommen.
• Isoniazid greift in den Vitamin B6-Stoffwechsel ein. Pyridoxin sollte deshalb zusätzlich zur Prophylaxe und zur Therapie eines Vitamin B6-Mangels verabreicht werden.
• Isoniazid inhibiert die Isoformen CYP2C19, CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1 und CYP3A des Cytochrom P450-Systems der Leber ► zahlreiche Wechselwirkungen mit anderen Medikamnten möglich.
• Bei der Behandlung kann es zu einer Reduktion der Vitamin D-Serumspiegel kommen.
• Bei der Anwendung von Paracetamol und Isoniazid kann es zu einer Leberschädigung durch üblicherweise unschädliche Paracetamol-Dosen kommen.
• Isoniazid kann die Toxizität von antikonvulsiv wirkenden Arzneimitteln wie z.B. Phenytoin und Carbamazepin erhöhen.
• Unter Isoniazid-Behandlung kommt es zu einer verminderten Alkoholtoleranz.