Isotretinoin

Anwendung

Isotretinoin ist indiziert zur Behandlung schwerer Formen von Akne (wie noduläre Akne oder Acne conglobata oder Akne mit Gefahr einer dauerhaften Narbenbildung), die gegenüber angemessenen Standardbehandlungszyklen mit systemischen Antibiotika und lokaler Behandlung therapieresistent ist.

Wirkmechanismus

Der genaue molekulare Wirkmechanismus von Isotretinoin ist nicht vollständig geklärt. Isotretinoin (13-cis-Retinsäure), ein Vitamin-A-Derivat, aktiviert nukleäre (Retinoid-)Rezeptoren und reguliert die Transkription. Dieses Retinoid der ersten Generation verringert die Proliferation, Differenzierung und Aktivität von basalen Sebozyten (Zellzyklusarrest). Gleichzeitig induziert Isotretinoin Apoptose durch einen Retinsäurerezeptor-unabhängigen Mechanismus, während es die follikuläre Keratinisierung normalisiert und die Komedogenese hemmt. Neben der Hemmung der Talgdrüsenfettsynthese ist die Talgausscheidungsrate nach einigen Wochen der Anwendung deutlich reduziert.

Obwohl Isotretinoin kein antimikrobieller Wirkstoff ist, reduziert es effektiv die Gesamtzahl der Propionibacterium acnes-Population (auch antibiotikaresistente Arten), indem es die follikuläre Mikroumgebung verändert. Isotretinoin hat auch direkte und indirekte entzündungshemmende Eigenschaften durch eine Hemmung der Motilität und Migration von Neutrophilen in die Haut und andere indirekte Mechanismen, einschließlich einer Verringerung von Matrix-Metalloproteinasen und einer Verringerung der P-Acnes-Population.

Pharmakokinetik

Resorption

• Die Resorption ist variabel, verläuft im therapeutischen Dosisbereich jedoch dosislinear.
• Daten aus tierexperimentellen Untersuchungen weisen auf eine niedrige und variable systemische Bioverfügbarkeit hin.
• Bei Einnahme mit Nahrung ist die Bioverfügbarkeit etwa doppelt so hoch wie im nüchternen Zustand.

Verteilung

• Isotretinoin ist nahezu vollständig an Plasmaproteine gebunden, überwiegend an Albumin. Die Proteinbindung beträgt 99,9 %.
• Die Konzentrationen in der Epidermis betragen etwa die Hälfte der Serumkonzentrationen.
• Aufgrund der geringen Penetration in Erythrozyten sind die Plasmakonzentrationen etwa 1,7-mal höher als die Konzentrationen im Vollblut.

Metabolismus

• Nach oraler Gabe werden im Plasma vor allem 4-Oxo-Isotretinoin, Tretinoin und 4-Oxo-Tretinoin nachgewiesen.
• Diese Metaboliten zeigen in-vitro biologische Aktivität.
• 4-Oxo-Isotretinoin gilt als wichtiger aktiver Metabolit und trägt zur pharmakologischen Wirkung bei, insbesondere zur Verminderung der Talgproduktion.
• Im Steady State liegen die Plasmakonzentrationen von 4-Oxo-Isotretinoin etwa 2,5-mal höher als diejenigen der Ausgangssubstanz.
• Weitere Metaboliten sind unter anderem Glukuronidkonjugate.
• Isotretinoin und Tretinoin können reversibel ineinander umgewandelt werden. Etwa 20 bis 30 % einer Isotretinoin-Dosis werden vermutlich durch Isomerisierung metabolisiert.
• Der enterohepatische Kreislauf kann für die Pharmakokinetik von Isotretinoin relevant sein.
• Am Metabolismus zu 4-Oxo-Isotretinoin und Tretinoin sind mehrere Cytochrom-P450-Enzyme beteiligt, ohne dass ein einzelnes Isoenzym dominiert.
• Isotretinoin und seine Metaboliten beeinflussen die Aktivität von Cytochrom-P450-Enzymen nicht in nennenswertem Ausmaß.

Elimination

• Nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem Isotretinoin werden etwa gleich große Anteile der Dosis über Urin und Faeces ausgeschieden.
• Die terminale Eliminationshalbwertszeit von unverändertem Isotretinoin beträgt bei Patienten mit Akne im Mittel etwa 19 Stunden.
• Die terminale Eliminationshalbwertszeit von 4-Oxo-Isotretinoin ist länger und beträgt im Mittel etwa 29 Stunden.
• Isotretinoin ist ein physiologisches Retinoid.
• Die endogenen Retinoidkonzentrationen werden etwa zwei Wochen nach Beendigung der Isotretinoin-Therapie wieder erreicht.

Dosierung

Die empfohlene Initialdosis bei der oralen Behandlung mit Isotretinoin beträgt 0,5 mg/kg KG täglich. Da das therapeutische Ansprechen und einige Nebenwirkungen dosisabhängig sind und sich von Patient zu Patient unterscheiden, ist während der Behandlung eine individuelle Dosisanpassung erforderlich. Für die meisten Patienten liegt die Dosis in einem Bereich von 0,5-1,0 mg/kg KG/Tag.

Nebenwirkungen

Zu den häufigen und sehr häufigen Nebenwirkungen einer Isotretinoin-Therapie zählen:

• Thrombozytopenie, Anämie, Thrombozytose sowie Neutropenie
• Kopfschmerzen
• Blepharitis, Konjunktivitis sowie trockene Augen 
• Nasopharyngitis, Nasenbluten sowie Nasentrockenheit
• Erhöhte Transaminasen
• Pruritus, erythematöser Hautausschlag, Dermatitis sowie lokale Exfoliationen
• Arthralgien, Myalgien sowie Rückenschmerzen
• Erhöhte Werte für Serumtriglyceride, Serumcholesterin und Blutglukose
• Hämaturie und Proteinurie

Weitere mögliche Nebenwirkungen unter Isotretinoin umfassen:

• Anaphylaktische Reaktionen
• Depression, Aggressivität und Stimmungsschwankungen
• Alopezie
• Lymphadenopathie
• Diabetes mellitus
• Hyperurikämie
• Suizide
• Papillenödem
• Vaskulitis
• Bronchospasmus
• Kolitis
• Hepatitis
• Akne fulminans
• Glomerulonephritis
• Granulationsgewebe 
• Akute generalisierte exanthematische Pustulose sowie Analfissur

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Isotretinoin zu beachten:

• Vitamin A (Retinol): Aufgrund der Gefahr einer Hypervitaminose A darf währen der Therapie mit Isotretinoin nicht gleichzeitig Vitamin A eingenommen werden.
• Tetrazykline: Bei gleichzeitiger Anwendung von Isotretinoin und Tetrazyklinen wurde über benigne intrakranielle Hypertension (Pseudotumor cerebri) berichtet.
• Topische Keratolytika oder Schälpräparaten zur Aknebehandlung: Die gleichzeitige Anwendung ist zu vermeiden, da es vermehrt zu lokalen Reizungen kommen kann.

Kontraindikationen

Isotretinoin ist während der Schwangerschaft, Stillzeit und bei schwerer Leber- und Nierenfunktionsstörung absolut kontraindiziert.

Weitere Kontraindikationen sind:

• stark erhöhte Blutfettwerte
• Hypervitaminose A
• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Behandlung mit Tetrazyklinen

Schwangerschaft

Isotretinoin ist ein starkes menschliches Teratogen, das schwere und lebensbedrohliche Missbildungen beim ungeborenen Kind verursacht.

Frauen, die Isotretinoin einnehmen, dürfen während und für einen Monat nach Beendigung der Isotretinoin-Therapie nicht schwanger werden. Während dieser Zeit wird zu sexueller Abstinenz oder wirksamer Empfängnisverhütung geraten. Barrieremethoden allein (z. B. Kondome) werden aufgrund der nicht akzeptablen Ausfallraten von etwa 3% als nicht ausreichend angesehen.

Stillzeit

Isotretinoin ist hoch lipophil und kann deshalb leicht in die Muttermilch übergehen. Aufgrund der Möglichkeit des Auftretens von Nebenwirkungen bei gestillten Säuglinen/Kindern, ist die Anwendung von Isotretinoin während der Stillzeit kontraindiziert.

Verkehrstüchtigkeit

Unter der Behandlung mit Isotretinoin trat in einer Reihe von Fällen Nachtblindheit auf, die sich in seltenen Fällen auch nach der Behandlung nicht normalisiert hat. Da sie bei einigen Patienten plötzlich auftrat, sollten die Patienten auf dieses potenzielle Problem aufmerksam gemacht und ermahnt werden, vorsichtig beim Führen eines Fahrzeugs und beim Bedienen von Maschinen zu sein.

In sehr seltenen Fällen wurde über Schläfrigkeit, Schwindel und Sehstörungen berichtet. Die Patienten sind anzuhalten, sich beim Auftreten dieser Wirkungen nicht hinter das Steuer eines Fahrzeugs zu setzen, keine Maschinen zu bedienen und auch keine Aktivitäten zu unternehmen, bei denen das Auftreten dieser Symptome zu einer Gefährdung der eigenen Person oder anderer Personen führen könnte.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Isotretinoin zu beachten:

• Teratogenität: Isotretinoin ist stark teratogen und kann schwere, lebensbedrohliche Fehlbildungen beim ungeborenen Kind verursachen. Die Anwendung ist bei Schwangeren kontraindiziert.
• Schwangerschaftsverhütungsprogramm: Frauen im gebärfähigen Alter dürfen Isotretinoin nur anwenden, wenn alle Anforderungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind. Dazu gehören eine zuverlässige Empfängnisverhütung, regelmäßige ärztlich überwachte Schwangerschaftstests und eine umfassende Aufklärung über das fetale Risiko.
  Schwangerschaftstests: Vor Behandlungsbeginn, während der Behandlung und einen Monat nach Therapieende sind Schwangerschaftstests erforderlich. Die Ergebnisse müssen dokumentiert werden.
• Männliche Patienten: Die Exposition über Samenflüssigkeit wird nicht als ausreichend für teratogene Effekte angesehen. Männliche Patienten dürfen das Arzneimittel jedoch nicht an andere Personen weitergeben.
• Blutspende: Während der Behandlung und bis einen Monat nach Therapieende darf kein Blut gespendet werden, da bei schwangeren Empfängerinnen ein potenzielles Risiko für den Fötus besteht.
• Psychiatrische Störungen: Unter Isotretinoin wurden Depressionen, Verschlechterung bestehender Depressionen, Angst, Aggressivität, Stimmungsschwankungen, psychotische Symptome sowie sehr selten Suizidgedanken, Suizidversuche und Suizide berichtet. Patienten sollen auf psychische Veränderungen überwacht werden.
• Haut und Unterhaut: Zu Beginn der Behandlung kann es zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Akne kommen. Intensive Sonnen- oder UV-Exposition soll vermieden werden; bei Bedarf ist ein Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor zu verwenden.
• Hautbehandlungen: Chemische Dermabrasion, Laserbehandlungen und Wachsenthaarung sollen während der Behandlung und für mindestens fünf bis sechs Monate nach Therapieende vermieden werden, da Narbenbildung, Pigmentveränderungen oder Hautablösung auftreten können.
• Lokale Reizungen: Die gleichzeitige Anwendung mit topischen Keratolytika oder schälenden Aknetherapeutika soll vermieden werden, da lokale Reizungen verstärkt werden können.
• Haut- und Lippenpflege: Von Behandlungsbeginn an sollen feuchtigkeitsspendende Hautpflege und Lippenbalsam verwendet werden, da Isotretinoin Haut und Lippen austrocknen kann.
• Allergische Reaktionen: Selten wurden anaphylaktische Reaktionen und allergische Hautreaktionen berichtet. Schwere allergische Reaktionen, einschließlich allergischer Vaskulitis, erfordern ein Absetzen und eine sorgfältige Überwachung.
• Augen: Trockene Augen, Keratitis, Hornhauttrübungen und Nachtblindheit können auftreten. Kontaktlinsen können unverträglich werden. Bei Sehstörungen ist eine augenärztliche Untersuchung erforderlich. 
• Muskulatur und Knochen: Myalgien, Arthralgien und erhöhte Kreatininphosphokinasewerte wurden beobachtet, insbesondere bei starker körperlicher Belastung. In Einzelfällen kann eine potenziell lebensbedrohliche Rhabdomyolyse auftreten.
• Knochenveränderungen: Bei längerfristiger Anwendung sehr hoher Dosen wurden vorzeitiger Epiphysenschluss, Hyperostosen sowie Verkalkungen von Sehnen und Bändern beschrieben.
• Sakroiliitis: Unter Isotretinoin wurde Sakroiliitis berichtet. Bei entsprechenden Rückenschmerzen können weiterführende Untersuchungen einschließlich MRT erforderlich sein.
• Benigne intrakranielle Hypertension: Fälle von benignem intrakraniellem Hochdruck wurden beschrieben, teils bei gleichzeitiger Anwendung von Tetrazyklinen. Mögliche Symptome sind Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Sehstörungen und Papillenödem. In diesem Fall ist Isotretinoin sofort abzusetzen.
• Leberfunktion: Leberenzyme sollen vor Behandlungsbeginn, einen Monat nach Beginn und danach in der Regel alle drei Monate kontrolliert werden. Bei anhaltend klinisch relevanten Transaminasenerhöhungen sind Dosisreduktion oder Absetzen zu erwägen.
• Niereninsuffizienz: Niereninsuffizienz beeinflusst die Pharmakokinetik von Isotretinoin nicht wesentlich. Dennoch wird empfohlen, bei niedriger Dosis zu beginnen und langsam bis zur maximal verträglichen Dosis zu steigern.
• Fettstoffwechsel: Serumlipide sollen als Nüchternwerte vor Behandlungsbeginn, einen Monat nach Beginn und danach in der Regel alle drei Monate kontrolliert werden. Bei nicht kontrollierbarer Hypertriglyceridämie oder Symptomen einer Pankreatitis muss Isotretinoin abgesetzt werden.
• Pankreatitis: Stark erhöhte Triglyceridwerte können mit einer akuten Pankreatitis assoziiert sein, die tödlich verlaufen kann.
• Gastrointestinale Beschwerden: Isotretinoin wurde mit entzündlichen Darmerkrankungen in Verbindung gebracht. Bei schwerer oder hämorrhagischer Diarrhö ist die Behandlung sofort abzubrechen.
• Hochrisikopatienten: Bei Diabetes, Adipositas, Alkoholismus oder Fettstoffwechselstörungen können häufigere Kontrollen von Blutfetten und Blutzucker erforderlich sein. Unter Isotretinoin wurden erhöhte Nüchternblutzuckerwerte und neu diagnostizierte Diabetesfälle berichtet.
• Schwere kutane Reaktionen: Unter Isotretinoin wurden schwere Hautreaktionen berichtet, darunter Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und akute generalisierte exanthematische Pustulose. Diese Reaktionen können lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen. Patienten müssen über mögliche Symptome schwerer Hautreaktionen informiert werden. Bei ersten Anzeichen ist Isotretinoin unverzüglich abzusetzen und eine ärztliche Abklärung einzuleiten. Nach Auftreten eines Stevens-Johnson-Syndroms, einer toxischen epidermalen Nekrolyse oder einer akuten generalisierten exanthematischen Pustulose darf keine erneute Exposition mit Isotretinoin erfolgen.

Alternativen

Siehe Therapie Akne