Lapatinib

Anwendung

Lapatinib wird in Kombination mit folgenden anderen Tumortherapeutika eingesetzt zur Behandlung von Erwachsenen mit Brustkrebs, deren Tumore HER2 überexprimieren:

• Capecitabin: Patienten mit fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung, die nach vorangegangener Therapie, die Anthrazykline und Taxane sowie in der metastasierten Situation Trastuzumab einschloss, progredient verläuft.
• Trastuzumab: Patienten mit Hormonrezeptor-negativer metastasierter Erkrankung, die nach vorangegangene(r/n) Trastuzumab-Therapie(n) in Kombination mit Chemotherapie progredient verläuft.
• Aromatase-Inhibitoren: Postmenopausale Frauen mit Hormonrezeptor-positiver metastasierter Erkrankung, die derzeit nicht für eine Chemotherapie vorgesehen sind (die Patientinnen in der Zulassungsstudie waren nicht mit Trastuzumab oder einem Aromatase-Inhibitor vorbehandelt, weshalb keine Daten zur Wirksamkeit dieser Kombination im Vergleich zu Trastuzumab in Kombination mit einem Aromatase-Inhibitor in dieser Patientenpopulation vorliegen).

Anwendungsart

Lapatinib ist als Filmtablette in einer Dosierung von 250 mg auf dem deutschen Markt erhältlich. Die Behandlung sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung in der Anwendung von Krebstherapien hat.

Die Tagesdosis von Lapatinib sollte nicht aufgeteilt  und entweder mindestens eine Stunde vor oder mindestens eine Stunde nach dem Essen eingenommen werden. Um die Variabilität beim einzelnen Patienten zu minimieren, sollte die Gabe in Bezug auf die Nahrungsaufnahme standardisiert werden, zum Beispiel durch Einnahme immer eine Stunde vor einer Mahlzeit.

Wirkmechanismus

Lapatinib inhibiert als Tyrosinkinase-Inhibitor die intrazellulären Kinasedomänen der Rezeptor-Tyrosinkinasen EGFR (ErbB1) und HER2 (ErbB2) mit Ki-Werten im unteren nanomolaren Bereich (3 nM bzw. 13 nM). Folglich hemmt Lapatinib das ErbB-abhängige Wachstum von Tumorzellen. Unter physiologischen Bedingungen kommt es nach Bindung des Liganden EGF zur Dimerisierung des EGF-Rezeptors (EGFR) mit anschließender Autophosphorylierung der intrazellulären Tyrosinkinasen, wodurch eine Reihe von Signalen initiiert werden. Diese Signalinitiation wird durch Lapatinib unterbunden.

In Kombination mit Trastuzumab, einem humanisierten Antikörper gegen HER2, bieten sich komplementäre Wirkmechanismen sowie möglicherweise nicht-überlappende Resistenzmechanismen, sodass dieser Synergismus in der Krebstherapie ausgenutzt werden kann.

Es gibt vier Mitglieder der HER2-Rezeptorfamilie, welche von den Wirkstoffen Lapatinib, Neratinib, Pyrotinib und Tucatinib adressiert werden. Die extrazelluläre HER2-Domäne hat keinen bekannten Liganden und wird durch die Bildung von Homo- oder Heterodimeren aktiviert (in der Abbildung beispielhaft durch ein HER2-HER3-Heterodimer). Diese Dimere führen zur Phosphorylierung von Tyrosinkinase-Resten in der zytoplasmatischen Domäne, die als Andockstellen für Proteine fungieren, die die PI3K- und MAPK-Signalwege stromabwärts aktivieren, was zur Progression des Zellzyklus und Proliferation führt.

Pharmakokinetik

Resorption

• Die absolute Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe von Lapatinib ist nicht bekannt.
• Maximale Plasmaspiegel (c_max) werden nach etwa 4 Stunden erreicht.
• Die systemische Exposition wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme erhöht (AUC um das 3- bis 4-fache, c_max um das 2,5- bis 3-fache).

Verteilung

• Lapatinib wird zu >99% an Albumin und α-1-saures Glykoprotein gebunden.

Metabolismus (Biotransformation)

• Lapatinib wird überwiegend über CYP3A4 und CYP3A5 und zu einem geringen Teil über CYP2C19 und CYP2C8 zu einer Vielzahl oxidierter Metaboliten verstoffwechselt.
• Lapatinib hemmt in klinisch relevanten Konzentrationen CYP3A4 und CYP2C8 (in vitro).

Elimination

• Die Halbwertszeit von Lapatinib nach Einmalgabe steigt mit steigender Dosis an.
• Der Steady State wird innerhalb von 6-7 Tagen erreicht, was auf eine Halbwertszeit von 24 Stunden hindeutet.
• Lapatinib wird vorwiegend hepatisch eliminiert, sodass der Fäzes den primären Ausscheidungsweg für Lapatinib und Metaboliten darstellt.
• Im Fäzes betrug der Median von unverändertem Lapatinib 27% (Streubreite 3 bis 67%).
• Weniger als 2% werden renal ausgeschieden.

Pharmakokinetik bei besonderen Patientenpopulationen

• Nierenfunktionsstörung: Die Pharmakokinetik von Lapatinib wurde nicht spezifisch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Hämodialyse-Patienten untersucht (verfügbare Daten deuten darauf hin, dass bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung notwendig ist).
• Leberfunktionsstörung: Die systemische Exposition (AUC) von Lapatinib nach einer oralen Einzeldosis von 100 mg stieg um ungefähr 56% bzw. 85% bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörungen an, weshalb eine Gabe von Lapatinib an Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht erfolgen sollte.

Dosierung

Die Dosierung orientiert sich am Wirkstoff, der in Abhängigkeit vom Indikationsgebiet mit Lapatinib kombiniert wird.

Kombination mit Capecitabin:

• Lapatinib: 1x täglich 1250 mg (= 5 Tabletten) fortlaufend
• Capecitabin: 2000 mg/m²/Tag aufgeteilt in zwei Einzelgaben im Abstand von 12 Stunden an den Tagen 1bis14 eines 21-tägigen Behandlungszyklus zu den Mahlzeiten oder innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit (siehe Fachinformation Capecitabin)

Kombination mit Trastuzumab:

• Lapatinib: 1x täglich 1000 mg (= 4 Tabletten) fortlaufend
• Trastuzumab: 4 mg/kg als intravenöse Initialdosis, gefolgt von 2 mg/kg intravenös in wöchentlichen Abständen (siehe Fachinformation Trastuzumab)

Kombination mit Aromatase-Inhibitoren:

• Lapatinib: 1x täglich 1500 mg (= 6 Tabletten) fortlaufend
• Aromatase-Inhibitor: abhängig vom Wirkstoff (siehe zugehörige Fachinformation des Wirkstoffs)

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen, die während der Behandlung mit Lapatinib auftreten können, sind:

• Diarrhö
• Übelkeit und Erbrechen
• Hautausschlag
• Palmar-plantare Erythrodysästhesie (PPE) in Kombination mit Capecitabin

Zu den schwerwiegendsten Nebenwirkungen, die während der Behandlung mit Lapatinib auftreten können, zählen:

• Kardiotoxizität, insbesondere Verringerung der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF)
• Hepatotoxizität
• Interstitielle Lungenerkrankung und Pneumonitis
• Schwere Hautreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEM)

Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Anwendung folgender Verbindungen kann es mit Lapatinib zu Wechselwirkungen kommen:

• CYP3A4-Inhibitoren: Erhöhung der Plasmakonzentration von Lapatinib, weshalb eine gleichzeitige Gabe vermieden werden sollte (die gleichzeitige Gabe von z.B. Ketoconazol 2x täglich 200 mg oral über 7 Tage erhöht die systemische Exposition und Halbwertszeit von Lapatinib um ungefähr das 3,6-fache bzw. 1,7-fache).
• CYP3A4-Induktoren: Verringerung der Plasmakonzentration von Lapatinib, weshalb eine gleichzeitige Gabe vermieden werden sollte (die gleichzeitige Gabe von Carbamazepin 2x täglich 100 mg über 3 Tage und 2x täglich 200 mg über 17 Tage hat eine Abnahme der systemischen Lapatinib-Exposition um 72% zur Folge).
• CYP3A4-Substrate: Die gemeinsame Gabe von Lapatinib mit oral einzunehmenden Arzneimitteln, die eine geringe therapeutische Breite aufweisen und Substrate für CYP3A4 (z.B. Cisaprid, Pimozid und Chinidin) darstellen, sollte vermieden werden.
• P-gp-Inhibitoren: Veränderung der Verteilung und/oder Exposition von Lapatinib, weshalb bei gleichzeitiger Gabe von z.B. Ciclosporin oder Verapamil Vorsicht geboten ist.
• pH-Wert beeinflussende Arzneimittel: Die Löslichkeit von Lapatinib ist pH-Wert abhängig, weshalb die gleichzeitige Behandlung mit pH-Wert beeinflussenden Arzneimitteln die Löslichkeit und damit die Resorption von Lapatinib beeinträchtigen kann (Esomeprazol als Protonenpumpeninhibitor verrringert die Lapatinib-Exposition im Schnitt um 27%, wobei dieser Effekt zwischen dem 40. bis 60. Lebensjahr mit steigendem Alter abnimmt).
• Lebensmittel: In Abhängigkeit z.B. vom Fettgehalt der Mahlzeit wird die Bioverfügbarkeit von Lapatinib durch Nahrung bis um das 4-fache erhöht. Zudem ist die Bioverfügbarkeit in Abhängigkeit von der Art der Nahrung um etwa das 2-bis 3-fache höher, wenn Lapatinib 1 Stunde nach einer Mahlzeit im Vergleich zu 1 Stunde vor der ersten Tagesmahlzeit eingenommen wird. Grapefruitsaft als CYP3A4-Inhibitor sollte gemieden werden.
• Sonstige: Lapatinib hemmt CYP2C8 in vitro in klinisch relevanten Konzentrationen, sodass eine gleichzeitige Gabe mit Arzneimitteln, die eine geringe therapeutische Breite aufweisen und Substrate für CYP2C8 (z. B. Repaglinid) darstellen, vermieden werden sollte. Lapatinib hemmt darüber hinaus die Transportproteine BCRP und OATP1B1 in vitro. Die klinische Relevanz dieses Effektes ist nicht untersucht worden, weshalb nicht ausgeschlossen werden kann, dass Lapatinib die Pharmakokinetik von Substraten von BCRP (z. B. Topotecan) und OATP1B1 (z.B. Rosuvastatin) beeinflusst.

Kontraindikationen

Lapatinib ist kontraindiziert bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder sonstige Bestandteile des Arzneimittels.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Lapatinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, wobei das potenzielle Risiko für den Menschen nicht bekannt ist. Aus diesem Grund darf Lapatinib nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, eine zuverlässige Verhütungsmethode zu verwenden und während der Behandlung mit Lapatinib und für mindestens 5 Tage nach Einnahme der letzten Dosis eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Stillzeit

Die sichere Anwendung von Lapatinib während der Stillzeit ist nicht belegt. Es ist nicht bekannt, ob Lapatinib in die Muttermilch übergeht. Bei Ratten wurde eine Verzögerung des Wachstums von Jungtieren, die Lapatinib über die Muttermilch ausgesetzt waren, beobachtet. Daher dürfen Frauen, die eine Therapie mit Lapatinib erhalten, bis mindestens 5 Tage nach Einnahme der letzten Dosis nicht stillen.

Verkehrstüchtigkeit

Lapatinib hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Auf Basis der Pharmakologie von Lapatinib ist ein nachteiliger Effekt auf solche Aktivitäten nicht zu erwarten.

Anwendungshinweise

Kardiotoxizität

• Lapatinib wurde mit Berichten über eine verringerte LVEF in Verbindung gebracht (keine Untersuchung bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz).
• Vorsicht ist geboten, wenn Lapatinib Patienten mit Begleitumständen, die die Funktion des linken Ventrikels beeinträchtigen könnten (einschließlich einer gemeinsamen Gabe mit potenziell kardiotoxischen Arzneimitteln), gegeben wird.
• Vor Beginn der Behandlung mit Lapatinib sollte eine Überprüfung der Herzfunktion einschließlich LVEF-Bestimmung bei allen Patienten durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass der Ausgangswert der LVEF bei dem jeweiligen Patienten innerhalb des Normbereichs der jeweiligen Einrichtung liegt.
• Die Beurteilung der LVEF sollte während der Behandlung mit Lapatinib fortgesetzt werden, um sicherzustellen, dass die LVEF nicht auf einen inakzeptablen Wert abfällt.
• In einigen Fällen kann die Verringerung der LVEF schwerwiegend sein und zu Herzversagen führen (es wurde über Fälle mit tödlichem Ausgang berichtet, wobei die Todesursache unbestimmt war).
• Wenn Lapatinib in Kombination mit Trastuzumab in der metastasierten Situation gegeben wurde, war die Häufigkeit kardialer Ereignisse einschließlich Verringerung der LVEF höher (7%) als in einer Zulassungsstudie im Arm mit Lapatinib allein (2%).
• In einer spezifischen plazebokontrollierten Cross-Over-Studie bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren wurde eine konzentrationsabhängige Zunahme des QTc-Intervalls nachgewiesen.
• Demnach ist Vorsicht geboten, wenn Laptinib Patienten gegeben wird, deren Begleitumstände zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls führen können (einschließlich Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und kongenitales Long-QT-Syndrom), bei gleichzeitiger Gabe von anderen Arzneimitteln, die für eine QT-Verlängerung bekannt sind, oder Begleitumständen, die die Exposition von Lapatinib erhöhen, wie die gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4-Inhibitoren.
• Eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollte vor Beginn der Behandlung korrigiert werden.
• Elektrokardiogramme mit Messung des QT-Intervalls sollten vor und eine oder zwei Wochen nach Beginn der Behandlung mit Lapatinib durchgeführt werden.
• Wenn klinisch indiziert, z.B. nach Einleitung einer Begleittherapie, die das QT-Intervall beeinflussen könnte oder die Wechselwirkungen mit Lapatinib eingeht, sollten ebenfalls EKG-Messungen in Betracht gezogen werden.

Pulmonale Toxizität

• Lapatinib wurde mit Berichten über eine pulmonale Toxizität einschließlich einer interstitiellen Lungenerkrankung und Pneumonitis in Verbindung gebracht.
• Die Patienten sollten auf Symptome einer pulmonalen Toxizität (Dyspnoe, Husten, Fieber) hin überwacht werden.
• Eine pulmonale Toxizität kann schwerwiegend sein und zu Atemstillstand führen (über Fälle mit tödlichem Ausgang wurde berichtet, wobei die Todesursache unbestimmt ist).

Hepatotoxizität

• Unter der Anwendung von Lapatinib treten hepatotoxische Nebenwirkungen auf, die in seltenen Fällen tödlich verlaufen können.
• Die Hepatotoxizität kann Tage bis mehrere Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
• Vor Beginn der Behandlung sollten die Patienten über das hepatotoxische Potenzial aufgeklärt werden.
• Die Leberfunktion (Transaminasen, Bilirubin und alkalische Phosphatase) sollte vor Beginn der Behandlung und danach monatlich oder wie klinisch indiziert kontrolliert werden.
• Lapatinib sollte bei schweren Leberfunktionsstörungen abgesetzt und die Patienten sollten nicht erneut behandelt werden.
• Patienten, die Träger der HLA-Allele DQA1*02:01 und DRB1*07:01 sind, haben ein erhöhtes Risiko einer Lapatinib-assoziierten Hepatotoxizität.
• Träger dieser HLA-Risiko-Allele sind in der weißen, asiatischen, afrikanischen und lateinamerikanischen Bevölkerung häufig (15 bis 25%), jedoch seltener in der japanischen Bevölkerung (1%).
• Vorsicht ist geboten, wenn Lapatinib Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung und Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung verschrieben wird.

Hauterkrankungen

• Bei Verdacht auf ein Erythema multiforme oder auf lebensbedrohliche Reaktionen, wie ein Stevens-Johnson-Syndrom oder eine toxische epidermale Nekrolyse (z.B. fortschreitender Hautausschlag, häufig mit Blasen oder Schleimhautläsionen), muss Lapatinib abgesetzt werden.

Diarrhö

• Über Durchfälle einschließlich schwerer Diarrhö wurde unter der Behandlung mit Lapatinib berichtet.
• Eine Diarrhö kann potenziell lebensbedrohlich sein, wenn sie von Dehydration, Niereninsuffizienz, Neutropenie und/oder Elektrolytstörungen begleitet wird.
• Im Allgemeinen tritt eine Diarrhö frühzeitig unter einer Behandlung mit Lapatinib auf, wobei bei fast der Hälfte dieser Patienten die Durchfälle innerhalb von 6 Tagen auftreten.
• Die Durchfälle dauern üblicherweise 4 bis 5 Tage an.
• Eine Lapatinib-induzierte Diarrhö ist üblicherweise geringgradig, wobei schwere Durchfälle vom Grad 3 bzw. 4 nach NCI CTAE bei 10% bzw. < 1% der Patienten auftreten.
• Zu Beginn der Therapie sollten bei den Patienten das Darmverhalten und andere Symptome (z. B. Fieber, krampfartige Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel und Durst) bestimmt werden, um Veränderungen während der Behandlung und Patienten mit erhöhtem Risiko erkennen zu können.
• Die Patienten sollten angehalten werden, unverzüglich jede Änderung im Stuhlverhalten zu melden.
• In potenziell schweren Diarrhö-Fällen sollte die Messung der Neutrophilenzahl und der Körpertemperatur in Betracht gezogen werden.
• Ein proaktives Management bei Diarrhö mit Antidiarrhoika ist von großer Bedeutung.
• Schwere Fälle von Diarrhö können die orale oder intravenöse Gabe von Elektrolyten und Flüssigkeitszufuhr, die Gabe von Antibiotika sowie eine Unterbrechung oder das Absetzen der Behandlung mit Lapatinib erfordern.

Alternativen

In Abhängigkeit vom Indikationsgebiet und Erkrankungsstadium kommen neben einer Operation oder Bestrahlung folgende Wirkstoffe als Alternativen in Frage:

• HER2-Antikörper wie Trastuzumab
• VEGF-gerichtete Therapie wie Bevacizumab (VEGF-Antikörper)
• Zytostatika wie Alkylanzien (z.B. Cyclophosphamid), Anthrazykline (z.B. Doxorubicin), Taxane (z.B. Paclitaxel), Platinverbindungen (z.B. Cisplatin) oder Antimetabolite (z.B. Capecitabin)
• mTOR-Inhibitoren wie Everolimus
• Aromatase-Inhibitoren wie Anastrozol oder Exemestan
• SERMs wie Tamoxifen
• Östrogenrezeptor-(ER-)Antagonisten wie Fulvestrant

Weitere Informationen sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.