Letermovir
Letermovir wird zur Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und Erkrankung bei erwachsenen CMV-seropositiven Empfängern einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation angewendet.
Wirkstoff Letermovir: Übersicht
Anwendung
Letermovir wird zur Prophylaxe einer Reaktivierung von Cytomegalieviren (CMV) und von CMV-Erkrankungen bei erwachsenen, CMV-seropositiven [R+]-Empfängern allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantationen (HSCT) angewendet. Dabei sollten die offiziellen Leitlinien zur fachgerechten Anwendung antiviraler Wirkstoffe beachtet werden.
Wirkmechanismus
Letermovir ist ein antivirales Mittel einer neuen Klasse nicht-nukleosidischer CMV-Inhibitoren (3,4 Dihydrochinazoline). Es hemmt die Virusreplikation durch zielgerichtete Inhibition des viralen DNA-Terminase-Komplexes. Dieser ist notwendig für die Spaltung und Verpackung viraler Nachkommen-DNA. Letermovir hat einen Einfluss auf die Bildung von Genomen einheitlicher Länge und beeinträchtigt die Virion-Reifung.
Letermovir ist voll wirksam gegenüber Viren, die CMV-DNA-Polymerase-Inhibitoren resistent sind und ist nicht gegen andere Viren aktiv.
Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik von Letermovir wurde sowohl nach oraler als auch nach intravenöser Gabe untersucht. In beiden Fällen erhöhte sich die Letermovir-Exposition stärker als dosis-proportional. Wahrscheinlich besteht der Mechanismus dafür in einer Sättigung/Autoinhibition des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1/3.
Letermovir wird nach oraler Gabe rasch resorbiert und kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die maximale Plasmakonzentration wurde in Studien in einer medianen Zeit von 45 min bis 2,25 h erreicht und nahm dann biphasisch ab. Bei HSCT-Empfängern erhöhte die gemeinsame Anwendung mit Ciclosporin die Plasmakonzentration von Letermovir durch Inhibition von OATP1B.
Steady-State wurde innerhalb von 9-10 Tagen erreicht. Das mittlere Steady-State-Verteilungsvolumen wird bei HSCT-Empfängern nach intravenöser Gabe auf 45,5 l geschätzt. In vitro ist Letermovir zu 98,2 % an Plasmaproteine gebunden. Präklinische Verteilungsstudien zeigten eine Verteilung von Letermovir auf Organe und Gewebe. Dabei wurden die höchsten Konzentrationen im Magen-Darm-Trakt, im Gallengang und in der Leber gefunden.
Die Elimination erfolgt über biliäre Ausscheidung und direkte Glucuronidierung. Bei beiden Eliminationswegen sorgen die hepatischen Transporter OATP1B1 und 3 für eine aktive Aufnahme in die Hepatozyten. Letermovir wird hauptsächlich als unveränderte Ausgangssubstanz und in geringerer Menge als Acylglucuronid-Metabolit biliär in den Faeces ausgeschieden.
Scheinbare Steady-State-Clearance nach intravenöser Gabe von 480 mg wird bei HSCT-Empfängern auf 4,84l/h geschätzt.
Nebenwirkungen
Die am häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen waren Übelkeit, Diarrhö und Erbrechen.
Nachfolgend sind die Nebenwirkungen entsprechend ihrer Häufigkeit gelistet:
- Sehr häufig (≥ 1/10): Keine
- Häufig (≥ 1/100, < 1/10): Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen
- Gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100): Ermüdung (Fatigue), peripheres Ödem, Kreatinin im Blut erhöht, Muskelspasmen, erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, abdominaler Schmerz, Schwindel (Vertigo), Veränderung der Geschmackswahrnehmung, Kopfschmerz, verminderter Appetit und Überempfindlichkeit
Wechselwirkungen
Es besteht eine Vielzahl von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln. Die klinischen Auswirkungen der Wechselwirkungen sind abhängig vom gewählten Dosierungsschema und ob Letermovir mit Ciclosporin kombiniert wird oder nicht. Die Kombination von Ciclosporin und Letermovir kann zu stärker ausgeprägten oder zusätzlichen Wirkungen auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel führen im Vergleich zur alleinigen Gabe von Letermovir.
Letermovir ist ein moderater Inhibitor von CYP3A. Die gemeinsame Anwendung mit Arzneimitteln, die CYP3A-Substrate mit geringer therapeutischer Breite sind (wie z.B. Chinidin und Fentanyl), sollte mit besonderer Vorsicht erfolgen, da erhöhte Plasmakonzentrationen von CYP3A-Substraten möglich sind. Engmaschige Kontrolle und eventuelle Dosisanpassung von gleichzeitig angewendeten CYP3A-Substraten wird empfohlen (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus und Sirolimus)
Die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die von OATP1B1/3 transportiert werden (z.B. viele Statine), kann durch Letermovir erhöht werden. Gemeinsame Anwendung mit Inhibitoren der OATP1B1/3-Transporter kann zu einer erhöhten Plasmakonzentration von Letermovir führen (z.B. Ciclosporin, Erythromycin, Clarithromycin, Rifampicin).
Letermovir ist ein Induktor von metabolisierenden Enzymen und Transportern. Der Plasmaspiegel einiger metabolisierter und transportierter Arzneimittel kann durch Letermovir gesenkt werden und damit zu einer verminderten Wirksamkeit dieser Arzneimittel führen. Das Ausmaß hängt von der Art der Anwendung von Letermovir ab und ob es gemeinsam mit Ciclosporin angewendet wird. Für Voriconazol und Phenytoin wird ein therapeutisches Monitoring empfohlen, eine gemeinsame Anwendung mit Dabigatran sollte vermieden werden.
Die gemeinsame Anwendung von Letermovir mit moderaten und starken Induktoren (wie z.B. Rifampicin, Johanniskraut) kann zu subtherapeutischen Plasmaspiegeln von Letermovir führen.
Für vollständige Informationen und weitere Interaktionen wird auf die Fachinformation verwiesen.
Kontraindikationen
- Gegenanzeigen sind Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Letermovir oder einen der sonstigen Bestandteile der Arzneizubereitung.
- Gemeinsame Anwendung mit Pimozid ist kontraindiziert.
- Gemeinsame Anwendung mit Mutterkornalkaloiden ist kontraindiziert.
- Bei Kombination von Letermovir mit Ciclosporin ist die gemeinsame Anwendung mit folgenden Stoffen kontraindiziert: Dabigatran, Atorvastatin, Simvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin.
Schwangerschaft/Stillzeit
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Letermovir bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien wurde Reproduktionstoxizität nachgewiesen. Die Anwendung während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütung verwenden, ist nicht empfohlen.
Für Neugeborene/Kleinkinder kann ein Risiko durch Stillen nicht ausgeschlossen werden. Unter Berücksichtigung des Vorteils des Stillens für das Kind und des Vorteils der Therapie für die stillende Mutter sollte entweder abgestillt oder die Anwendung von Letermovir beendet bzw. gar nicht begonnen werden.
Daten zu Auswirkungen von Letermovir auf die menschliche Fertilität liegen nicht vor. Tierexperimentelle Studien deuten auf eine Beeinträchtigung der männlichen Fertilität hin.
