Letrozol

Anwendung

Letrozol ist ein Wirkstoff aus der Gruppe der Aromatasehemmer, der adjuvant in der Behandlung und Vorbeugung von hormonrezeptorpositivem Brustkrebs bei Frauen in der Menopause angewendet wird.

Ein weiteres Anwendungsgebiet ohne offizielle Zulassung ist die Hormonbehandlung von Frauen mit unerfülltem Kinderwunsch.

Anwendungsart

Letrozol kann mit oder ohne Nahrung oral eingenommen werden. Eine vergessene Dosierung sollte baldmöglichst eingenommen werden. Ist die nächste reguläre Dosis jedoch bereits in den nächsten 2-3 Stunden fällig ist, so sollte die vergessene Dosis nicht mehr eingenommen werden.

Wirkmechanismus

Aromatasehemmer wie Letrozol schalten das Enzym Aromatase aus. Dieses Enzym ist eine wesentliche Voraussetzung dafür, dass Frauen auch nach den Wechseljahren in geringem Umfang Östrogene bilden können. Diese Östrogenproduktion geschieht beispielsweise in der Leber, den Nebennieren oder in Fettgewebe, außerdem in hormonrezeptorpositivem Brustkrebszellen. Indem Letrozol die Östrogenproduktion stoppt, begrenzt es auch das Wachstum von östrogenabhängigen Tumoren wie Brustkrebskarzinomen und verringert in gewissem Maß die Wahrscheinlichkeit, dass Brustkrebs neu aufflammen kann.

In der Hormonbehandlung von Frauen mit unerfülltem Kinderwunsch wird Letrozol bislang ohne Zulassung experimentell angewendet, um die Reifung von befruchtungsfähigen Eizellen zu stimulieren. Nach dem gegenwärtigen Stand der Forschung hat Letrozol hier den Vorteil, im Vergleich mit den Standardtherapeutika Gonadotropin und Clomifen die Zahl der Mehrlingsgeburten deutlich zu senken.

Pharmakokinetik

Resorption

Letrozol wird rasch und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt 99,9%. Die Resorptionsgeschwindigkeit t_max bei Einnahme auf nüchternen Magen 1 Stunde, bei Einnahme mit der Mahlzeit 2 Stunden.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Letrozol beträgt etwa 60%, hauptsächlich an Albumin (55%) gebunden. Letrozol wird rasch und in großem Umfang auf die Gewebe verteilt. Das Verteilungsvolumen beträgt im Steady-State etwa 1,4 - 2,3 l/kg Körpergewicht.

Biotransformation

Letrozol wird hauptsächlich durch CYP3A4 und CYP2A6 in inaktive Carbinolmetabolite umgewandelt.

Elimination

In etwa 81 - 95 % des Wirkstoffes werden renal eliminiert und 2,9 - 4,7% mit den Faeces ausgeschieden. Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 2 bis 4 Tage. Steady-State-Konzentrationen werden innerhalb von 2–6 Wochen erreicht.

Dosierung

Erwachsene und ältere Patientinnen

Die empfohlene Dosierung beträgt einmal täglich 2,5 mg Letrozol.

Therapiedauer:

fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom:

• bis zur Progression der Tumorerkrankung

adjuvante und die erweiterte adjuvante Therapie

• über 5 Jahre bzw. bis zum Tumorrezidiv
• sequenzielle Behandlung (2 Jahre Letrozol gefolgt von 3 Jahren Tamoxifen) in der adjuvanten Therapie möglich

neoadjuvante Therapie:

• sollte 4 bis 8 Monate fortgeführt werden, um eine optimale Tumorreduktion zu erreichen
• bei nicht ausreichender Wirksamkeit, sollte die Behandlung beendet werden und andere Behandlungsoptionen besprochen werden

Kinder und Jugendliche

Letrozol wird bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Letrozol bei Kindern und Jugendlichen bis zu 17 Jahren nicht erwiesen ist.

Niereninsuffizienz

Bei Patientinnen mit einer Kreatinin-Clearance von ≥10 ml/min ist keine Dosisanpassung von Letrozol erforderlich und bei einer Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min sind keine ausreichenden Daten verfügbar.

Leberinsuffizienz

Bei Patientinnen mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh A oder B) ist keine Dosisanpassung von Letrozol erforderlich. Bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) ist eine engmaschige Überwachung erforderlich, es sind jedoch keine ausreichenden Daten verfügbar.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen von Letrozol ergeben sich aus der anti-hormonellen Wirkung und ähneln denen von Östrogenmangel-bedingten Wechseljahresbeschwerden. Kopfschmerzen, Schwindel, Hitzewallungen und Stimmungsveränderungen sind beispielsweise typische Nebenwirkungen von Letrozol. Magen-Darm-Beschwerden, Hautreaktionen und Gelenk- oder Knochenschmerzen sind weitere unerwünschte Wirkungen.

Wechselwirkungen

• Tamoxifen ► Verringerung der Plasmakonzentration von Letrozol
• andere Antiöstrogene ► Verminderung der pharmakologischen Wirkung von Letrozol
• Estrogen ► Verminderung der pharmakologischen Wirkung von Letrozol
• Phenytoin ► Letrozol hemmt CYP2C19, evtl. Wirkungsverstärkung von Phenytoin
• Clopidogrel ► Letrozol hemmt CYP2C19, evtl. Wirkungsverstärkung von Clopidogrel

Kontraindikation

• Überempfindlichkeit gegenüber Letrozol
• Prämenopausaler Hormonstatus
• Schwangerschaft
• Stillzeit

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Letrozol ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. In tierexperimentellen Studien konnte eine reproduktionstoxische Wirkung nachgewiesen werden. Die Anwendung von Letrozol während der Schwangerschaft kann angeborene Fehlbildungen auslösen.

Stillzeit

Letrozol ist während der Stillzeit kontraindiziert, da nicht bekannt ist ob Letrozol und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen und ein Risiko für das neugeborene Kind nicht ausgeschlossen werden kann.

Verkehrstüchtigkeit

Letrozol hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Da unter der Behandlung mit Letrozol Müdigkeit, Schwindel sowie gelegentlich Schläfrigkeit auftreten können, ist Vorsicht angezeigt bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder bei der Bedienung von Maschinen.

Hinweise

Nutzenbewertungen

Das Arznei-Telegramm kommt nach Auswertung von Studien zu dem Ergebnis, dass Letrozol die Rezidivrate bei Frauen mit hormonabhängigem Brustkrebs senkt. Eine Verbesserung der Sterblichkeitsrate während der Brustkrebstherapie bezeichnen die Autoren als lediglich grenzwertig signifikant. Für den Fall einer adjuvanten Therapie mit Aromatasehemmern sei Letrozol zu bevorzugen. Die Autoren weisen ferner darauf hin, dass die adjuvante Brustkrebstherapie mit Letrozol im Vergleich mit Tamoxifen fünf Mal so teuer ist.

Weitere Informationen sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.