Linagliptin

Anwendung

Linagliptin wird bei Erwachsenen mit Typ‑2‑Diabetes mellitus als Ergänzung zu Diät und Bewegung angewendet

• als Monotherapie, wenn Metformin aufgrund von Unverträglichkeit ungeeignet oder kontraindiziert ist, oder
• in Kombination mit anderen Antidiabetika , einschließlich Insulin, wenn diese zur Blutzuckerkontrolle nicht ausreichen.

Die Fixkombination aus Linagliptin und Empagliflozin (Glyxambi^®) ist zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ‑2‑Diabetes mellitus zugelassen, 

• wenn Metformin und/oder ein Sulfonylharnstoff zusammen mit einer der Monosubstanzen keine ausreichende Blutzuckerkontrolle ermöglichen, oder
• wenn Patienten bereits mit der freien Kombination aus Linagliptin und Empagliflozin behandelt werden.

Anwendungsart

Linagliptin ist als oraler Wirkstoff zur einmal täglichen Anwendung vorgesehen. In Deutschland ist Linagliptin derzeit ausschließlich als Bestandteil der Fixkombination Linagliptin/Empagliflozin verfügbar; die Einnahme erfolgt unabhängig von den Mahlzeiten.

Wirkmechanismus

Linagliptin ist ein selektiver, reversibler Inhibitor des Enzyms Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4). DPP-4 ist das Hauptenzym für den Abbau der Inkretinhormone Glucagon-like Peptide 1 (GLP-1) und Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide (GIP). Diese Hormone werden im Darm nach Nahrungsaufnahme freigesetzt und regulieren die Glucosehomöostase. Indem Linagliptin den Abbau von GLP-1 und GIP verhindert, erhöht es deren aktive Konzentrationen im Plasma. Dies führt zu einer Verstärkung der glucoseabhängigen Insulinsekretion aus den Betazellen des Pankreas und zu einer Unterdrückung der Glucagonfreisetzung aus den Alphazellen. Beide Effekte tragen zur Senkung des Nüchtern- und postprandialen Blutzuckerspiegels bei. Aufgrund des glucoseabhängigen Wirkmechanismus ist das Risiko für Hypoglykämien unter Linagliptin-Monotherapie gering.

Pharmakokinetik

Resorption

• rasche Resorption nach oraler Gabe
• mediane T_max: ca. 1,5 Stunden
• absolute Bioverfügbarkeit: ca. 30 %
• Nahrungsaufnahme hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Gesamt‑Exposition.

Verteilung

• sehr großes scheinbares Verteilungsvolumen (≈ 1.100  ),
• starke, konzentrationsabhängige Bindung an DPP‑4,
• Plasmaproteinbindung nimmt mit steigender Konzentration ab.

Metabolisierung

• Linagliptin wird nur geringfügig metabolisiert,
• ein Hauptmetabolit ist pharmakologisch inaktiv,
• der Metabolismus spielt für die Elimination eine untergeordnete Rolle.

Elimination

• überwiegend biliär‑intestinal (ca. 80–85 %),
• nur etwa 5 % renal ausgeschieden,
• sehr lange terminale Halbwertszeit (> 100 h) aufgrund der starken DPP‑4‑Bindung,
• effektive Halbwertszeit für die Akkumulation ca. 12 h,
• keine relevante Elimination durch Hämo‑ oder Peritonealdialyse.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Linagliptin beträgt 5 mg einmal täglich. Die Einnahme erfolgt unabhängig von unabhängig von den Mahlzeiten.

Bei Kombination mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin kann eine Dosisreduktion dieser Begleitmedikation erforderlich sein, um Hypoglykämien zu vermeiden.

Keine Dosisanpassung ist erforderlich bei eingeschränkter Nierenfunktion (aller Schweregrade), eingeschränkter Leberfunktion und älteren Patienten.

Die Dosierung und Anwendbarkeit der Fixkombination mit Empagliflozin richten sich insbesondere nach der Nierenfunktion aufgrund des Empagliflozin‑Anteils (Einschränkungen bei eGFR < 30 ml/min/1,73 m²).

Nebenwirkungen

Basierend auf klinischen Studien und Meldungen nach Markteinführung sind mögliche Nebenwirkungen:

Sehr häufig (≥1/10):

• Hypoglykämie (Unterzuckerung), nur bei Dreifachkombination mit Metformin + Sulfonylharnstoff.

Häufig (≥1/100 bis <1/10):

• Erhöhte Lipasewerte im Blut (oft asymptomatisch).

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100):

• Nasopharyngitis (Entzündung im Nasen-Rachen-Raum).
• Husten.
• Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Hautausschlag).
• Verstopfung (mit Insulin).
• Erhöhte Amylasewerte im Blut.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000):

• Pankreatitis (Bauchspeicheldrüsenentzündung).
• Angioödem (Schwellung von Haut/Schleimhaut).
• Urtikaria (Nesselsucht).

Nicht bekannt:

• Bullöses Pemphigoid (blasenbildende Hauterkrankung).

Bei der Fixkombination Linagliptin/Empagliflozin treten zusätzlich empagliflozin‑typische Nebenwirkungen wie Harnwegs‑ und genitale Infektionen oder Volumenmangel auf.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Linagliptin zu beachten:

Wirkung von anderen Arzneimitteln auf Linagliptin:

• P-Glykoprotein- und CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin): Können die Blutspiegel von Linagliptin deutlich senken und damit die Wirksamkeit verringern. Dies gilt auch für andere starke Induktoren wie Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin.
• P-Glykoprotein- und CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ritonavir): Erhöhen die Konzentration von Linagliptin im Blut. Diese Veränderung wurde jedoch als klinisch nicht relevant eingestuft – eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• Metformin: Hat keinen Einfluss auf die Wirkung oder den Abbau von Linagliptin.
• Sulfonylharnstoffe (z. B. Glibenclamid): Beeinflussen die Pharmakokinetik von Linagliptin nicht.

Wirkung von Linagliptin auf andere Arzneimittel:

• Metformin, Glibenclamid, Digoxin, Warfarin und orale Kontrazeptiva: Linagliptin hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Wirkung oder den Abbau dieser Arzneimittel.
• Simvastatin: Kann die Konzentration von Simvastatin im Blut geringfügig erhöhen (AUC +34 %, C_max +10 %). Diese Änderung ist jedoch klinisch nicht bedeutsam.
• P-Glykoprotein-Substrate: Aufgrund von In-vitro-Daten ist nicht zu erwarten, dass Linagliptin deren Wirkung klinisch relevant beeinflusst.

Kontraindikationen

Linagliptin darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen Linagliptin oder einen der sonstigen Bestandteile.

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Linagliptin in der Schwangerschaft liegen keine ausreichenden Daten vor. Die Anwendung wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Linagliptin in die Muttermilch übergeht. Eine Anwendung während der Stillzeit wird nicht empfohlen.

Verkehrstüchtigkeit

Linagliptin hat keinen oder nur einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen. Bei Hypoglykämien in Kombinationstherapie ist jedoch Vorsicht geboten.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Linagliptin zu beachten:

• Einsatzbereich:
  Linagliptin ist nicht geeignet zur Behandlung von Typ-1-Diabetes mellitus oder zur Therapie einer diabetischen Ketoazidose.
• Hypoglykämie-Risiko:
  Bei alleiniger Anwendung oder in Kombination mit Metformin besteht kein erhöhtes Hypoglykämie-Risiko. In Kombination mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin steigt jedoch das Risiko für Unterzuckerungen. Eine Dosisanpassung dieser Begleitmedikationen sollte in Betracht gezogen werden.
• Akute Pankreatitis:
  Unter der Anwendung von Linagliptin wurden Fälle von akuter Pankreatitis berichtet. Patienten sollten über mögliche Anzeichen wie starke, anhaltende Bauchschmerzen informiert werden. Bei Verdacht auf Pankreatitis ist die Behandlung abzubrechen und bei bestätigter Diagnose nicht wieder aufzunehmen. Bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.
• Bullöses Pemphigoid:
  Es wurde über das Auftreten von bullösem Pemphigoid (eine blasenbildende Hauterkrankung) unter Linagliptin berichtet. Bei entsprechenden Hautveränderungen sollte die Behandlung beendet werden.

Alternativen

Folgende Alternativen stehen für Linagliptin zur Verfügung:

• Andere DPP-4-Inhibitoren: Sitagliptin, Saxagliptin, Vildagliptin.
• SGLT-2-Inhibitoren: Empagliflozin, Dapagliflozin.
• GLP-1-Rezeptor-Agonisten: Liraglutid, Semaglutid.
• Metformin und Sulfonylharnstoffe.