Linezolid

Anwendung

Linezolid besitzt folgende Anwendungsgebiete:

• Nosokomiale Pneumonie
• Ambulant erworbene Pneumonie
• Schwere Haut- und Weichteilinfektionen

Linezolid ist nur zur Behandlung von Infektionen geeignet, die durch empfindliche grampositive Erreger verursacht sind. Gegenüber gramnegativen Erregern ist Linezolid nicht wirksam; bei Verdacht oder Nachweis gramnegativer Erreger muss zusätzlich eine geeignete Therapie gegen gramnegative Erreger eingeleitet werden. Die Behandlung sollte gemäß offiziellen Antibiotika-Leitlinien und vorzugsweise im Klinikumfeld erfolgen.

Wirkmechanismus

Linezolid hemmt die bakterielle Proteinsynthese mittels eines einzigartigen Wirkmechanismus. Das Antibiotikum bindet an eine Bindungsstelle des bakteriellen Ribosoms (23S der 50S-Untereinheit) und verhindert so die Bildung eines funktionellen 70S-Initiationskomplexes, der einen wesentlichen Teil des Translationsprozesses darstellt. Untersuchungen mit klinischen Isolaten, einschließlich Methicillinresistenter Staphylokokken, Vancomycinresistenter Enterokokken und Penicillin- und Erythromycin-resistenter Streptokokken zeigen, dass Linezolid im Allgemeinen gegen Organismen wirkt, die gegenüber einer oder mehreren anderen Antibiotikaklassen resistent sind.

Linezolid ist weiterhin ein reversibler, nichtselektiver Monoaminooxidase-Hemmer.

Pharmakokinetik

• Linezolid enthält im Wesentlichen (S)-Linezolid, das die biologisch wirksame Substanz darstellt und im Körper zu inaktiven Derivaten metabolisiert wird.
• Linezolid wird nach oraler Gabe schnell und in großem Ausmaß resorbiert.
• Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 2 Stunden erreicht.
• Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Linezolid (orale und intravenöse Gabe) liegt bei 100%.
• Die Resorption wird von Nahrungsmitteln nicht signifikant beeinflusst.
• Das Verteilungsvolumen im Steady State beträgt bei gesunden Erwachsenen ca. 40 bis 50 Liter und entspricht damit ungefähr dem Gesamtkörperwasser.
• Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 31% und ist nicht konzentrationsabhängig.
• Linezolid wird primär durch Oxidation des Morpholinringes metabolisiert, wobei hauptsächlich zwei inaktive Derivate der Carboxylsäure mit offenen Ringstrukturen entstehen.
• Linezolid wird hauptsächlich über den Urin als PNU-142586 (40%), als unveränderte Substanz (30%) und als PNU-142300 (10%) ausgeschieden.
• Die Eliminationshalbwertszeit von Linezolid beträgt durchschnittlich etwa 5 bis 7 Stunden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 600 mg, die oral zweimal täglich verabreicht wird.

Darreichungsformen

Linezolid ist in folgenden Darreichungsformen verfügbar:

• 2 mg/ml Infusionslösung (Beutel 300 ml = 600 mg)
• 600 mg Filmtabletten
• 100 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen (Granulat)

Behandlungsbeginn und Umstellung

• Die Behandlung kann mit einer Infusionslösung, Filmtabletten oder Suspension zum Einnehmen begonnen werden.
• Patienten, die initial mit einer parenteralen Darreichungsform behandelt wurden, können problemlos auf eine orale Darreichungsform umgestellt werden, da Linezolid eine orale Bioverfügbarkeit von etwa 100% aufweist.

Behandlungsdauer je nach Infektionstyp

• Bei nosokomialer Pneumonie, ambulant erworbener Pneumonie und schweren Haut- und Weichteilinfektionen beträgt die empfohlene Behandlungsdauer 10 bis 14 aufeinanderfolgende Tage.
• Die maximale Behandlungsdauer sollte 28 Tage nicht überschreiten.

Besondere Patientengruppen

• Bei Patienten unter Hämodialyse sollte Linezolid nach der Dialysesitzung verabreicht werden (ca. 30 % der Dosis werden während Dialyse entfernt).
• Bei schwerer Niereninsuffizienz und bei Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich, jedoch ist besondere Vorsicht geboten, da höhere Metabolitspiegel auftreten können.
• Für Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre) liegen für Filmtabletten keine ausreichenden Daten zur Dosierung vor.
• Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig.

Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Arzneimittel-assoziierten Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung führten, waren:

• Kopfschmerzen
• Diarrhö
• Übelkeit
• Erbrechen

Folgende Nebenwirkungen unter Linezolid wurden in seltenen Fällen als schwerwiegend betrachtet:

• lokalisierte Abdominalschmerzen
• transitorische ischämische Attacken
• Hypertonie

Weitere Nebenwirkungen:

• Thrombozytopenie (häufig)
• Periphere und optische Neuropathie (v. a. bei Behandlung > 28 Tage)
• Krampfanfälle
• Hyponatriämie / SIADH
• Rhabdomyolyse
• Hypoglykämie (gelegentlich)
• Schwarze Haarzunge (selten)

Wechselwirkungen

• Monoaminooxidase-Hemmer
• Pseudoephedrin oder Phenylpropanolaminhydrochlorid → Blutdruckerhöhung kann bewirkt werden
• Bei einem Patienten kam es unter Linezolid und Dextromethorphan zu Serotonin-Syndrom-ähnlichen Erscheinungen, die sich nach Absetzen beider Arzneimittel wieder zurückbildeten.
• Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) → das Auftreten eines Serotonin-Syndroms wurde beobachtet.
• Tyraminreiche Nahrungsmittel (z. B. reifer Käse, Hefeextrakte, nicht destillierte alkoholische Getränke oder fermentierte Sojabohnenprodukte wie z. B. Sojasoße) → nur in kleinen Mengen konsumieren.
• Rifampicin → Rifampicin verringerte die C_max und AUC von Linezolid. Der Mechanismus sowie die klinische Signifikanz dieser Wechselwirkung sind unbekannt.
• Warfarin → Gerinnungswerte sollten überwacht werden.

Kontraindikation

Linezolid besitzt folgende Kontraindikationen:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Gleichzeitige Anwendung bzw. Einnahme innerhalb der letzten 2 Wochen vor Therapiebeginn von Monoaminooxidase A oder B Hemmern (z.B. Phenelzin, Isocarboxazid, Selegilin, Moclobemid)

Bei folgenden Erkrankungen/Begleitmedikationen sollte Linezolid nur unter engmaschiger klinischer Überwachung und Blutdruckkontrolle angewendet werden:

• unkontrollierte Hypertonie
• Phäochromozytom
• Karzinoid
• Thyreotoxikose
• bipolare Depression
• schizoaffektive Psychose
• akute Verwirrtheitszustände
• Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer
• trizyklische Antidepressiva
• Serotonin-5HT1-Rezeptor-Agonisten (Triptane)
• direkt oder indirekt wirkende Sympathomimetika (einschließlich adrenerger Bronchodilatatoren, Pseudoephedrin oder Phenylpropanolamin)
• vasopressorische Mittel (z. B. Adrenalin, Noradrenalin)
• dopaminerge Mittel (z. B. Dopamin, Dobutamin)
• Pethidin oder Buspiron

Schwangerschaft

Es fehlen ausreichende Daten aus der Anwendung von Linezolid bei schwangeren Frauen. Tierexperimentelle Studien haben Wirkungen auf die Reproduktion gezeigt. Für Menschen liegt möglicherweise ein Risiko vor. Linezolid sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es eindeutig notwendig ist, d.h. wenn der zu erwartende Nutzen das theoretische Risiko überwiegt.

Stillzeit

Daten aus tierexperimentellen Studien deuten darauf hin, dass Linezolid und seine Metaboliten möglicherweise in die Muttermilch übergehen; dementsprechend sollte während der Behandlung nicht gestillt werden.

Anwendungshinweise

Myelosuppression

• Unter der Anwendung von Linezolid wurde bei einigen Patienten eine Myelosuppression (einschließlich Anämie, Leukopenie, Panzytopenie und Thrombozytopenie) berichtet.
• Während der Therapie sollte mindestens wöchentlich ein Blutbild erfolgen. Bei Auftreten signifikanter Veränderungen Therapieabbruch erwägen.

Antibiotika-assoziierte Diarrhö und Kolitis

• Antibiotika-assoziierte Diarrhö und Antibiotika-assoziierte Kolitis, einschließlich pseudomembranöse Kolitis und Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö, wurden unter der Anwendung von nahezu allen Antibiotika, einschließlich Linezolid, berichtet.

Laktatazidose

• Bei Anwendung von Linezolid wurde das Auftreten einer Laktatazidose beobachtet. Patienten, bei denen sich unter Linezolid Symptome einer metabolischen Azidose(einschließlich rezidivierender Übelkeit oder Erbrechen, Bauchschmerzen, einem erniedrigten Bicarbonat-Spiegel oder Hyperventilation) entwickeln, müssen sofort ärztlich überwacht werden.

Fertilität

• In tierexperimentellen Studien führte Linezolid zu einer verminderten Fertilität

Resistenzen

• Eine Resistenz gegenüber Linezolid wurde von Enterokokken, Staphylococcus aureus und koagulasenegativen Staphylokokken berichtet. Dies trat überwiegend nach langen Therapiezyklen und bei Prothesen, die nicht entfernt wurden, oder bei nicht drainierten Abszessen auf.

Zusätzliche Hinweise

• Periphere/optische Neuropathie möglich – bei Sehstörungen sofortige Abklärung.
• Krampfanfälle möglich.
• Hyponatriämie/SIADH berichtet.
• Rhabdomyolyse möglich.