Lisdexamfetamin

Anwendung

Lisdexamfetamin ist ein zentral wirkendes Sympathomimetikum, welches im Rahmen eines umfassenden Therapiekonzepts zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) bei Kindern ab 6 Jahren zugelassen ist, wenn zuvor eine Therapie mit Methylphenidat keine ausreichende klinische Wirkung gezeigt hat.

Darüber hinaus kann Lisdexamfetamin bei Erwachsenen mit persistierender ADHS-Symptomatik seit der Kindheit eingesetzt werden – ebenfalls im Rahmen eines multimodalen Therapiekonzepts.

Anwendungsart

Lisdexamfetamin kann unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden. Die Hartkapsel wird im Ganzen geschluckt oder geöffnet. Der Kapselinhalt kann vollständig in Wasser oder weicher Speise eingerührt und sofort verzehrt werden. Eine Teilung oder Dosierung unterhalb einer vollen Kapsel ist nicht vorgesehen.

Wird eine Einnahme vergessen, kann die Behandlung am folgenden Morgen fortgesetzt werden. Eine Einnahme am Nachmittag ist zu vermeiden, um Schlafstörungen vorzubeugen.
 

Wirkmechanismus

Lisdexamfetamin ist eine inaktive Vorstufe (Prodrug), die nach oraler Einnahme rasch aus dem Magen-Darm-Trakt aufgenommen und überwiegend in den roten Blutkörperchen zu Dexamfetamin umgewandelt wird. Die pharmakologische Wirkung beruht auf dem freigesetzten Dexamfetamin.

Dexamfetamin zählt zu den zentral wirksamen Sympathomimetika mit stimulierendem Effekt auf das zentrale Nervensystem. Der genaue Wirkmechanismus bei Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) ist nicht vollständig geklärt. Es wird jedoch angenommen, dass Dexamfetamin die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Dopamin in präsynaptische Nervenzellen hemmt und gleichzeitig deren Freisetzung im synaptischen Spalt erhöht. Lisdexamfetamin selbst zeigt keine direkte Bindung an Dopamin- oder Noradrenalin-Transporter.

Pharmakokinetik

Resorption

• Lisdexamfetamin wird nach oraler Gabe rasch im Magen-Darm-Trakt aufgenommen, wahrscheinlich über den PEPT1-Peptidtransporter.
• Eine fettreiche Mahlzeit verzögert die maximale Plasmakonzentration (Tmax) von Dexamfetamin um etwa eine Stunde, ohne AUC oder Cmax zu beeinflussen.
• Die AUC ist vergleichbar, unabhängig davon, ob Lisdexamfetamin als Lösung oder in Kapselform eingenommen wird.

Verteilung

• Tmax von Dexamfetamin liegt bei Kindern nach Einmaldosis bei etwa 3,5 Stunden, für Lisdexamfetamin bei etwa 1 Stunde.
• Dexamfetamin zeigt eine lineare Pharmakokinetik im Dosisbereich von 30–70 mg.
• Bei Frauen sind die gewichtskorrigierten AUC- und Cmax-Werte um 22 % bzw. 12 % niedriger als bei Männern, bei Kindern zeigen sich keine geschlechtsspezifischen Unterschiede.
• Es kommt bei einmal täglicher Gabe über 7 Tage zu keiner Akkumulation.

Metabolismus

• Lisdexamfetamin wird primär in den Erythrozyten durch Hydrolyse in Dexamfetamin und L-Lysin gespalten, unabhängig von hepatischen Cytochrom-P450-Enzymen.
• Dexamfetamin wird weiter zu aktiven und inaktiven Metaboliten wie 4-Hydroxyamfetamin und Norephedrin abgebaut.
• CYP2D6 ist an der Bildung von 4-Hydroxyamfetamin beteiligt.

Elimination

• Etwa 96 % einer oral verabreichten Dosis werden innerhalb von 5 Tagen über den Urin ausgeschieden, nur 0,3 % über den Stuhl.
• Davon entfallen 42 % auf Amfetamin, 25 % auf Hippursäure und 2 % auf unverändertes Lisdexamfetamin.
• Die Plasmakonzentration von Lisdexamfetamin sinkt innerhalb von 8 Stunden unter die Nachweisgrenze.
• Die Eliminationshalbwertszeit von Lisdexamfetamin beträgt unter 1 Stunde, die von Dexamfetamin etwa 11 Stunden.

Dosierung

Initialdosierung

• Empfohlen sind 30 mg einmal täglich morgens.
• Bei Bedarf kann mit 20 mg einmal täglich morgens begonnen werden.

Dosisanpassung

• Steigerung in wöchentlichen Abständen um 10 oder 20 mg möglich.
• Die niedrigste wirksame Dosis sollte angestrebt werden.
• Höchstdosis: 70 mg/Tag. Höhere Dosen wurden nicht untersucht.

Therapieabbruch

• Bei ausbleibender Besserung nach einem Monat trotz Dosisanpassung ist die Behandlung zu beenden.
• Bei paradoxem Symptomverlauf oder unzumutbaren Nebenwirkungen ist die Dosis zu reduzieren oder das Medikament abzusetzen.

Langzeitanwendung

• Eine Behandlung über 12 Monate hinaus kann notwendig sein.
• Mindestens einmal jährlich sollte der Nutzen überprüft werden – idealerweise durch behandlungsfreie Intervalle während schul- oder arbeitsfreier Zeiten.

Ältere Patienten

• Nur begrenzte Daten verfügbar.
• Vor Therapiebeginn ist eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich.
• Regelmäßige kardiovaskuläre Überwachung ist essenziell.
•  Aufgrund verminderter Dexamfetamin-Clearance kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Eingeschränkte Nierenfunktion

• Bei schwerer Niereninsuffizienz (GFR 15–29 ml/min/1,73 m² oder CrCl <30 ml/min) maximal 50 mg/Tag.
• Bei Dialysepflicht sollte eine weitere Reduktion erwogen werden.
• Lisdexamfetamin und Dexamfetamin sind nicht dialysierbar.

Kinder unter 6 Jahren

• Anwendung ist kontraindiziert.
• Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Altersgruppe sind nicht belegt.

Nebenwirkungen

Zu den häufigen bzw. sehr häufigen Nebenwirkungen unter Lisdexamfetamin bei Kindern zwischen 6 und 12 Jahren gehören:

• Verminderter Appetit
• Schlafstörungen
• Tic und Affektlabilität
•  Aggression
• Kopfschmerzen, Schwindel und Somnolenz
• Tachykardie
• Mundtrockenheit, Durchfall, Obstipation, Oberbauchschmerzen und Erbrechen
• Hautausschlag
• Reizbarkeit
• Müdigkeit
• Fieber

Bei Jugendlichen zwischen 13 und 17 Jahren können folgende häufige bzw. sehr häufige Nebenwirkungen auftreten:

• Verminderter Appetit
• Schlafstörungen und Angst
• Depression
• Kopfschmerzen, Schwindel, Unruhe, Tremor und Somnolenz
• Tachykardie und Palpitationen
• Dyspnoe
• Mundtrockenheit, Durchfall, Oberbauchschmerzen und Erbrechen
• Reizbarkeit, Müdigkeit und Zerfahrenheit
• Fieber
• Gewichtsabnahme

Häufige bzw. sehr häufige Nebenwirkungen unter Lisdexamfetamin bei Erwachsenenumfassen:

• Verminderter Appetit
• Schlafstörungen, Agitiertheit, Angst und verminderte Libido
• Affektlabilität und psychomotorische Hyperaktivität
• Kopfschmerzen, Schwindel, Unruhe und Tremor
• Tachykardie und Palpitationen
• Dyspnoe
• Mundtrockenheit, Durchfall, Oberbauchschmerzen und Erbrechen
• Hyperhidrose
• Erektile Dysfunktion
• Reizbarkeit, Müdigkeit und Zerfahrenheit
• Thorakale Beschwerden
• Blutdruckanstieg
• Gewichtsabnahme

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Lisdexamfetamin zu beachten:

• Enzymhemmung und Transportproteine: Lisdexamfetamin hemmt oder induziert keine wichtigen CYP450-Enzyme und beeinflusst auch keine P-Glykoprotein-Transportmechanismen. Klinisch relevante Wechselwirkungen mit CYP-Substraten sind daher unwahrscheinlich.
• Guanfacin (retardiert): Die gleichzeitige Gabe mit Lisdexamfetamin erhöht die maximale Konzentration von Guanfacin geringfügig, beeinflusst jedoch dessen Gesamtexposition nur minimal. Eine klinische Relevanz ist nicht zu erwarten.
• Venlafaxin (retardiert):  Lisdexamfetamin verändert die Konzentrationen von Venlafaxin und dessen aktivem Metaboliten in geringem Umfang. Die Gesamtexposition bleibt unverändert, sodass keine klinisch bedeutsamen Effekte zu erwarten sind.
• Urin-pH-verändernde Substanzen: Substanzen oder Zustände, die den Urin ansäuern (z. B. Ascorbinsäure, Thiazide, proteinreiche Ernährung), fördern die Ausscheidung von Amfetamin und verkürzen seine Halbwertszeit. Alkalisierende Faktoren (z. B. Natriumhydrogencarbonat, obstreiche Kost, Erbrechen) hemmen die renale Elimination und verlängern die Wirkdauer.
• Monoaminoxidasehemmer (MAO-Hemmer): Eine gleichzeitige Anwendung oder Anwendung innerhalb von 14 Tagen nach einem MAO-Hemmer ist kontraindiziert. Es drohen hypertensive Krisen, neurologische Komplikationen und lebensbedrohliche Hyperthermie.
• Serotonerge Substanzen (z. B. SSRI, SNRI): Die Kombination kann in seltenen Fällen ein Serotonin-Syndrom auslösen. Dieses Risiko besteht auch bei Überdosierung mit Lisdexamfetamin.
• Antihypertensiva: Die Wirkung von blutdrucksenkenden Arzneimitteln wie Guanethidin kann durch Amfetamine abgeschwächt werden.
• Narkoanalgetika: Die schmerzlindernde Wirkung kann durch Amfetamine verstärkt werden.
• Dämpfende Arzneimittel: Substanzen wie Chlorpromazin, Haloperidol oder Lithium können die zentral stimulierenden Effekte von Amfetaminen abschwächen.
• Alkoholkonsum: Daten zu Wechselwirkungen mit Alkohol sind begrenzt, daher ist Vorsicht geboten.
• Beeinflussung von Labortests: Amfetamine können die Plasmakortikosteroidspiegel erhöhen und die Ergebnisse von Urin-Steroidtests verfälschen.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Lisdexamfetamin ist kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit oder Allergie gegen den Wirkstoff oder sympathomimetische Amine
• Gleichzeitiger Anwendung von MAO-Hemmern oder Anwendung innerhalb von 14 Tagen nach Behandlung mit MAO-Hemmern (aufgrund des Risikos einer hypertensiven Krise) 
• Erregungszuständen
• Hyperthyreose oder Thyreotoxikose
• Symptomatischer Herz-Kreislauf-Erkrankung
• Fortgeschrittener Arteriosklerose
• Mittelschwerer bis schwerer Hypertonie
• Glaukom

Schwangerschaft

Lisdexamfetamin ist plazentagängig und potenziell embryotoxisch. Während der Schwangerschaft sollte der Wirkstoff nur nach genauer Nutzen-Risiko-Analyse angewendet werden. 

Stillzeit

Da Amfemtamine in die Muttermilch übergehen, darf Lisdexamfetamin nicht während der Stillzeit angewendet werden.

Verkehrstüchtigkeit

Lisdexamfetamin kann Nebenwirkungen wie Schwindel, Müdigkeit oder Sehstörungen (z. B. verschwommenes Sehen, Akkommodationsprobleme) hervorrufen. Diese können die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Patienten sollten über diese möglichen Effekte informiert werden und bei deren Auftreten auf potenziell gefährliche Tätigkeiten verzichten.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Lisdexamfetamin zu beachten:

• Missbrauchs- und Abhängigkeitsrisiko: Lisdexamfetamin besitzt ein Potenzial für Missbrauch, Fehlgebrauch und psychische Abhängigkeit. Besonders gefährdet sind Erwachsene mit Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte. Entzugssymptome wie Müdigkeit und Depressionen sind möglich. Eine sichere Aufbewahrung und Entsorgung ist wichtig.
• Kardiovaskuläre Risiken bei Vorerkrankungen: Bei Patienten mit strukturellen Herzerkrankungen, Kardiomyopathien, Arrhythmien oder koronarer Herzkrankheit kann die Behandlung zu schwerwiegenden Komplikationen wie plötzlichem Herztod, Schlaganfall oder Herzinfarkt führen. Die Anwendung ist bei symptomatischen Herzerkrankungen kontraindiziert.
• Blutdruck und Herzfrequenz: Lisdexamfetamin kann Blutdruck und Herzfrequenz erhöhen. Eine regelmäßige Kontrolle ist erforderlich, insbesondere bei Hypertonie, Herzinsuffizienz oder nach Myokardinfarkt.
• QTc-Verlängerung: Vorsicht ist geboten bei Patienten mit bekannt verlängerter QTc-Zeit, Elektrolytstörungen oder gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln mit QTc-verlängerndem Potenzial.
• Kardiomyopathie: Über eine Kardiomyopathie wurde bei chronischer Einnahme berichtet. Betroffene Patienten sollten besonders überwacht werden.
• Kardiologische Basisuntersuchung: Vor Therapiebeginn sollte eine gründliche Anamnese (inkl. familiärer plötzlicher Herztod) und eine körperliche sowie ggf. apparative Untersuchung erfolgen.
• Psychiatrische Begleiterkrankungen: Lisdexamfetamin kann bestehende Psychosen verschlechtern und manische Episoden bei bipolarer Störung auslösen. Bei Auftreten neuer psychotischer oder manischer Symptome ist die Therapie zu überprüfen.
• Aggressivität und Feindseligkeit: Eine Zunahme aggressiven Verhaltens kann unter der Behandlung auftreten. Betroffene sollten engmaschig beobachtet werden.
• Tics und Tourette-Syndrom: Die Anwendung kann bestehende motorische oder vokale Tics verstärken. Eine Abklärung vor Therapiebeginn ist erforderlich.
• Wachstumsverzögerung bei Kindern: Lisdexamfetamin kann das somatische Wachstum (Körperlänge und Gewicht) bei Kindern beeinträchtigen. Größe, Gewicht und Appetit sollten alle sechs Monate kontrolliert werden.
• Gewichtsabnahme bei Erwachsenen: Auch bei Erwachsenen kann es zu einem relevanten Gewichtsverlust kommen. Eine regelmäßige Gewichtskontrolle ist empfohlen.
• Krampfanfälle: Die Krampfschwelle kann durch Lisdexamfetamin gesenkt werden. Bei neu auftretenden oder vermehrten Anfällen ist das Präparat abzusetzen.
• Sehstörungen: Unter der Behandlung kann es zu Akkommodationsstörungen oder verschwommenem Sehen kommen.
• Anwendung mit Sympathomimetika: Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Sympathomimetika sollte nur mit Vorsicht erfolgen.
• Dopingrelevanz: Lisdexamfetamin kann bei Anti-Doping-Kontrollen zu positiven Befunden auf Amfetamin führen.
• Sichere Verordnung: Zur Vermeidung von Überdosierungen sollte nur die geringstmögliche Menge verordnet und abgegeben werden.

Alternativen

Je nach Indikationsgebiet und patientenindividuellen Gegebenheiten kommen weitere Wirkstoffe in der Behandlung von ADHS als Alternative in Frage:

• Methylphenidat
• Atomoxetin

Wirkstoff-Informationen

Molare Masse: 263.38 g·mol-1
Kindstoff(e): Lisdexamfetamin dimesilat