Lisocabtagen maraleucel

Anwendung

Lisocabtagen maraleucel (Breyanzi) ist ein gegen CD19 gerichtetes, genetisch modifiziertes, autologes, zellbasiertes Produkt, bestehend aus aufgereinigten CD8⁺- und CD4⁺-T-Zellen.

Das CAR-T-Zell-Therapeutikum ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit:

• diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL), hochgradigem B‑Zell-Lymphom (HGBCL), primär mediastinalem großzelligem B‑Zell-Lymphom (PMBCL) oder follikulärem Lymphom Grad 3B (FL3B), die innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der Erstlinien-Chemoimmuntherapie rezidiviert sind oder refraktär auf diese Therapie waren
• rezidiviertem oder refraktärem DLBCL, PMBCL oder FL3B nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien
• rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien
• rezidiviertem oder refraktärem Mantelzelllymphom nach mindestens zwei systemischen Therapielinien einschließlich eines Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitors (BTK-Inhibitors)

Anwendungsart

Lisocabtagen maraleucel ist nur zur autologen Anwendung bestimmt und wird intravenös angewendet. Die Behandlung besteht aus einer Einzeldosis zur Infusion, die eine Infusionsdispersion von lebensfähigen CAR⁺-T-Zellen aus einer oder mehreren Durchstechflaschen enthält.

Vorbehandlung (Chemotherapie zur Lymphozytendepletion)

Die Chemotherapie zur Lymphozytendepletion, bestehend aus Cyclophosphamid 300 mg/m²/Tag und Fludarabin 30 mg/m²/Tag, wird über 3 Tage intravenös verabreicht. Für Informationen zur Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion siehe die Fachinformationen von Fludarabin und Cyclophosphamid.

Lisocabtagen maraleucel ist 2 bis 7 Tage nach Abschluss der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion zu verabreichen.

Bei einer Verzögerung von mehr als 2 Wochen zwischen dem Abschluss der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion und der Infusion von Lisocabtagen maraleucel sollte der Patient vor der Infusion erneut mit einer Chemotherapie zur Lymphozytendepletion behandelt werden.

Prämedikation

Um das Risiko von Infusionsreaktionen zu minimieren, ist der Patient etwa 30 bis 60 Minuten vor der Infusion von Lisocabtagen maraleucel mit Paracetamol und Diphenhydramin (25 − 50 mg intravenös oder oral) oder einem anderen H₁-Antihistaminikum vorzubehandeln.

Systemische Kortikosteroide sollten nicht prophylaktisch angewendet werden, da dies die Aktivität von Lisocabtagen maraleucel beeinträchtigen kann.

Überwachung nach der Infusion

• In der ersten Woche nach der Infusion sollten die Patienten 2- bis 3-mal auf Anzeichen und Symptome eines möglichen CRS, neurologischer Ereignisse und anderer Toxizitäten überwacht werden.
• Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen eines CRS und/oder von neurologischen Ereignissen soll eine stationäre Behandlung in Erwägung gezogen werden.
• Nach der ersten Woche liegt die Häufigkeit der Überwachung im Ermessen des Arztes; Sie sollte jedoch für mindestens 2 Wochen nach der Infusion fortgesetzt werden.
• Für mindestens 2 Wochen nach der Infusion sollen die Patienten in der Nähe eines qualifizierten Behandlungszentrums bleiben.

Wirkmechanismus

Lisocabtagen maraleucel ist eine CD19-gerichtete chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie mit einer definierten Zusammensetzung und einer kostimulatorischen 4-1BB-Domäne. Lisocabtagen maraleucel wird als definierte Zusammensetzung verabreicht, um die Variabilität der CD8- und CD4-Komponentendosis zu reduzieren. Die 4-1BB-Signaldomäne verstärkt die Expansion und Persistenz der CAR-T-Zellen.

Der Angriffspunkt der CAR-T-Zell-Therapeutika ist daher das B-Zell-spezifische Oberflächenprotein CD19, das auch von allen entsprechenden Tumorzellen exprimiert wird.

Nach Leukapharese wird ex vivo mithilfe eines retroviralen Vektors das Gen für einen chimären Antigenrezeptor (CAR) gegen CD19 in die T-Lymphozyten des Patienten integriert (retrovirale Transduktion). Der Antigenrezeptor besteht aus einer extrazellulären Domäne, die als Einzelketten-Antikörperfragment hochspezifisch an das CD19-Antigen bindet sowie einer Transmembrandomäne, die den CAR in der T-Zellmembran verankert und einer intrazellulären Domäne, die eine oder mehrere Signaldomänen enthält.

Nach Expansion der CAR-T-Zellen in vitro und Konditionierung des Patienten zur Lymphozytendepletion, können die Zellen reinfundiert werden und im Körper über Monate bis Jahre bestehen. Die Zellen sind dabei weiterhin teilungsfähig. Die genmodifizierten T-Lymphozyten erkennen nun, unabhängig von den HLA-Merkmalen des Patienten, über den chimären Antigenrezeptor das CD19-Antigen auf den B-Zellen und leiten die Zerstörung dieser ein. Dabei sind Tumorzellen in Blut, Knochenmark und Lymphknoten gut erreichbar, während bei manifesten Tumoren bisher wenige Erfolge verzeichnet werden konnten.

Dosierung

Die Zieldosis beträgt 100 x 10⁶ lebensfähige CAR⁺-T-Zellen (bestehend aus einem angestrebten Verhältnis von 1:1 der CD4⁺- und CD8⁺-Zellkomponenten) innerhalb eines Bereichs von 44 – 120 × 10⁶ lebensfähigen CAR⁺-T-Zellen.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen aller Schweregrade in klinischen Studien waren:

• Neutropenie
• Anämie
• Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS)
• Ermüdung und Thrombozytopenie

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren:

• Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS)
• Enzephalopathie
• Infektion mit einem nicht spezifizierten Erreger
• Neutropenie
• Thrombozytopenie
• Aphasie
• Fieber
• bakterielle Infektionen
• Delirium
• Tremor
• febrile Neutropenie
• Hypotonie

Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen beim Menschen durchgeführt. Jedoch könnte die langfristige Persistenz von CAR-T-Zellen durch die anschließende Anwendung von Anti-EGFR-mAbs beeinflusst werden. Hierzu liegen allerdings derzeit keine klinischen Daten vor.

Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen sollte für mindestens 6 Wochen vor Beginn der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion, während der Behandlung und bis zur Erholung des Immunsystems nach der Behandlung nicht erfolgen.

Kontraindikationen

Lisocabtagen maraleucel darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels. Darüber hinaus müssen Gegenanzeigen der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion berücksichtigt werden

Verkehrstüchtigkeit

Lisocabtagen maraleucel kann einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Aufgrund des Potenzials von Lisocabtagen maraleucel für neurologische Ereignisse, u. a. veränderter Gemütszustand oder Krampfanfälle, sollten Patienten, die Lisocabtagen maraleucel erhalten, nach der Infusion mindestens 4 Wochen lang vom Führen eines Fahrzeugs oder dem Bedienen schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen absehen.

Anwendungshinweise

• Autologe Anwendung: Lisocabtagen maraleucel ist ausschließlich zur autologen Anwendung bestimmt und darf nicht bei anderen Patienten angewendet werden.
• Therapieverschiebung: Die Infusion sollte bei nicht abgeklungenen schwerwiegenden Nebenwirkungen vorausgegangener Therapien, aktiven unkontrollierten Infektionen, entzündlichen Erkrankungen oder aktiver Graft-versus-Host-Erkrankung verschoben werden.
• Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS): Nach der Behandlung können schwerwiegende oder lebensbedrohliche CRS-Ereignisse auftreten.
• Neurologische Toxizitäten: Neurologische Ereignisse einschließlich ICANS können schwerwiegend oder lebensbedrohlich verlaufen.
• Infektionen: Schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Infektionen wurden beobachtet.
• Virusreaktivierungen: Reaktivierungen von HBV, HHV‑6 und JC‑Virus können auftreten. Bei Patienten mit HBV in der Anamnese wird eine antivirale Prophylaxe empfohlen.
• Zytopenien: Verlängerte Zytopenien können über mehrere Wochen nach der Behandlung bestehen bleiben.
• Hypogammaglobulinämie: Eine B‑Zell-Aplasie mit Hypogammaglobulinämie kann auftreten.
• Sekundäre Malignome: Nach CAR‑T-Zell-Therapien wurden sekundäre Malignome, einschließlich T‑Zell-Malignomen, berichtet. Eine lebenslange Überwachung wird empfohlen.
• Tumorlysesyndrom: Bei Patienten mit hoher Tumorlast oder erhöhten Harnsäurespiegeln sollten prophylaktische Maßnahmen erwogen werden.
• Überempfindlichkeitsreaktionen: Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie können auftreten.
• Blut-, Organ- und Gewebespende: Patienten dürfen nach der Behandlung kein Blut, keine Organe, Gewebe oder Zellen zur Transplantation spenden.

Alternativen

Zu den zugelassenen Präparaten der CAR-T-Zell-Therapie zählen neben Lisocabtagen maraleucel:

• Tisagenlecleucel (Kymriah)
• Axicabtagen-Ciloleucel (Yescarta)
• Brexucabtagen autoleucel (Tecartus)