Lorlatinib

Anwendung

Lorlatinib wird als Monotherapie angewendet zur Behandlung erwachsener Patienten mit Anaplastische-Lymphomkinase (ALK)-positivem, fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (non-small cell lung cancer, NSCLC), deren Erkrankung fortgeschritten ist nach:

• Alectinib oder Ceritinib als erste Therapie mit ALK-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI); oder
• Crizotinib und mindestens einem anderen ALK-TKI

Anwendungsart

Lorlatinib ist in Form von Filmtabletten in den Stärken 25 und 100 mg auf dem deutschen Markt verfügbar.

Wirkmechanismus

Lorlatinib ist ein Inhibitor der ALK (anaplastische Lymphomkinase)-Tyrosinkinase sowie der c-ros-Onkogen-1-(ROS1)-Tyrosinkinase. Durch die Hemmung dieser Kinasen werden die ALK- und ROS1 abhängigen Signalwege unterbrochen, wodurch das Wachstum der Tumorzellen in denen ALK und ROS1 überexprimiert sind gestoppt wird. Lorlatinib soll außerdem bei einer Vielzahl von Resistenzmutationen wirken und überwindet die Blut-Hirn-Schranke.

Pharmakokinetik

Resorption

Die Lorlatinib-Maximalkonzentrationen im Plasma werden schnell erreicht. Die mediane t_max betrug 1,2 Stunden nach einer 100-mg-Einzeldosis und 2,0 Stunden nach einer Mehrfachdosis von 100 mg einmal täglich.

Nach oraler Verabreichung von Lorlatinib-Tabletten beträgt die mittlere absolute Bioverfügbarkeit im Vergleich zur intravenösen Verabreichung 80,8 Prozent. Die Verabreichung von Lorlatinib mit einer fettreichen Mahlzeit bewirkte eine um 5 Prozent höhere Exposition im Vergleich zu einem nüchternen Zustand. Lorlatinib kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Bei einer Dosis von einmal täglich 100 mg betrug der geometrischer Mittelwert (prozentualer Variationskoeffizient [coefficient of variation, CV]) der Maximalkonzentrationen im Plasma bei Krebspatienten 577 (42) ng/ml.

Der geometrische Mittelwert (% CV) der oralen Clearance betrug 17,7 (39) l/h.

Verteilung

Die in-vitro Plasmaproteinbindung von Lorlatinib beträgt 66 Prozent bei mäßiger Bindung an Albumin oder α1-saures Glykoprotein.

Biotransformation

Die wichtigsten Stoffwechselwege für Lorlatinib beim Menschen sind Oxidation und Glukuronidierung. In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Lorlatinib vorwiegend durch CYP3A4 und UGT1A4 metabolisiert wird. Geringere Beiträge leisten CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 und UGT1A3. Im Plasma wurde ein Benzoesäuremetabolit von Lorlatinib, der aus der oxidativen Spaltung des Amids und aromatischen Etherbindungen von Lorlatinib ensteht, als Hauptmetabolit identifiziert. Dieser macht 21 Prozent der zirkulierenden Radioaktivität aus. Der Metabolit der oxidativen Spaltung ist jedoch pharmakologisch unwirksam.

Elimination

Die Plasmahalbwertszeit von Lorlatinib nach einer 100-mg-Einzeldosis betrug 23,6 Stunden. Nach oraler Verabreichung einer radioaktiv markierten 100-mg-Dosis Lorlatinib wurden durchschnittlich 47,7 Prozent der Radioaktivität im Urin und 40,9 Prozent der Radioaktivität im Stuhl gewonnen. Die durchschnittliche Gesamtrückgewinnung betrug 88,6 Prozent. Unverändertes Lorlatinib war der Hauptbestandteil im menschlichen Plasma und Stuhl und machte 44 Prozent bzw. 9,1 Prozent der gesamten Radioaktivität aus. Weniger als 1 Prozent des unveränderten Lorlatinibs wurde im Urin nachgewiesen.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 100 mg Lorlatinib oral einmal täglich.

Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen unter der Anwendung von Lorlatinib waren:

• Hypercholesterinämie
• Hypertriglyceridämie
• Ödem
• periphere Neuropathie
• kognitive Effekte
• Fatigue
• Gewichtszunahme
• affektive Effekte

Wechselwirkungen

Lorlatinib wird (in-vitro-Daten zufolge) vorwiegend durch CYP3A4 und Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT) 1A4 metabolisiert, mit geringen Beiträgen von CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 und UGT1A3.

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Lorlatinib deshalb zu beachten:

• CYP3A4/5-Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenytoin und Johanniskraut) ► Senkung der Plasmakonzentrationen von Lorlatinib möglich. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4/5-Induktoren mit Lorlatinib ist kontraindiziert. Die gleichzeitige Anwendung mit moderaten CYP3A4/5-Induktoren sollte vermieden werden, da diese die Lorlatinib-Plasmakonzentration ebenfalls verringern können.
   
• CYP3A4/5-Inhibitoren (z. B. Boceprevir, Cobicistat, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Troleandomycin, Voriconazol, Ritonavir, Paritaprevir in Kombination mit Ritonavir und Ombitasvir und/ oder Dasabuvir sowie Ritonavir in Kombination mit Elvitegravir, Indinavir, Lopinavir oder Tipranavir) ► Erhöhung der Plasmakonzentration von Lorlatinib möglich. Falls die Anwendung eines starken CYP3A4/5-Inhibitors erforderlich ist, wird eine Dosisreduktion von Lorlatinib empfohlen.
   
• Grapefruitprodukte ► Plasmakonzentration von Lorlatinib kann erhöht werden und sollten vermieden werden. Es sollte eine alternative Begleitmedikation mit einer geringeren CYP3A4/5-Hemmung in Betracht gezogen werden. Falls die Anwendung eines starken CYP3A4/5-Inhibitors erforderlich ist, wird eine Dosisreduktion von Lorlatinib empfohlen.
   
• CYP3A4/5-Substrate ► In-vitro-Studien zeigten, dass Lorlatinib ein zeitabhängiger Inhibitor und CYP3A4/5-Induktor ist und den humanen Pregnan-X-Rezeptor (PXR) aktiviert. Die gleichzeitige Anwendung von Lorlatinib führte zu einer Verringerung der AUC für orales Midazolam.
   
• CYP3A4/5-Substrate mit enger therapeutischer Breite (z.B. Alfentanil, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, hormonelle Kontrazeptiva, Pimozid, Chinidin, Sirolimus und Tacrolimus) ► Die gleichzeitige Anwendung mit Lorlatinib sollte vermieden werden, da die Konzentration dieser Arzneimittel durch Lorlatinib reduziert werden kann.
   
• CYP2B6-Substrate (z.B. Bupropion, Efavirenz) ► In-vitro-Studien zeigten, dass Lorlatinib ein CYP2B6-Induktor ist und den humanen konstitutiven Androstanrezeptor (constitutive androstane receptor, CAR) aktiviert. Die gleichzeitige Anwendung von Lorlatinib mit CYP2B6-Substraten kann zu verringerten Plasmakonzentrationen des CYP2B6-Substrats führen.
   
• In-vitro-Studien zeigten, dass Lorlatinib möglicherweise UGT1A1 hemmt.
   
• In-vitro-Studien zeigten, dass Lorlatinib in klinisch relevanter Konzentration möglicherweise P-Glykoprotein (P-gp, systemisch und im Margendarmtrakt), BCRP (GI-Trakt), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 und OAT3 hemmt.

Kontraindikation

Lorlatinib darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen Lorlatinib
• Gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4/5-Induktoren

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien haben eine embryofetale Toxizität gezeigt. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Lorlatinib bei Schwangeren vor. Lorlatinib kann bei Verabreichung an Schwangere dem Fötus schaden.

Die Anwendung von Lorlatinib während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Lorlatinib und dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/ Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Lorlatinib sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden. Das Stillen sollte während der Behandlung mit Lorlatinib und für eine Dauer von 7 Tagen nach der letzten Dosis unterbrochen werden.

Verkehrstüchtigkeit

Lorlatinib hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen ist Vorsicht geboten, da Auswirkungen auf das ZNS auftreten können.

Anwendungshinweise

▼Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung

Durch die Meldung von Nebenwirkungen können wichtige Informationen zur Sicherheit eines Arzneimittels gewonnen werden. Solche Meldungen können nicht nur durch Ärzte und Apotheker, sondern auch durch Patienten und deren Angehörige direkt erfolgen.

Hyperlipidämie

Die Anwendung von Lorlatinib wird mit einem Anstieg der Serumwerte für Cholesterin und Triglyceride in Verbindung gebracht. Die Serumwerte für Cholesterin und Triglyceride sollten deshalb vor Beginn der Behandlung mit Lorlatinib, nach 2, 4 und 8 Wochen sowie in regelmäßigen Abständen danach überwacht werden. Gegebenenfalls muss eine Behandlung mit lipidsenkenden Arzneimitteln eingeleitet oder deren Dosis erhöht werden.

Weitere Informationen sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.

Alternativen

Lorlatinib ist eine Behandlungsoption für Patienten mit ALK-positivem NSCLC und ALK-TKI-Resistenz. Die Auswahl der Medikamente sollte anhand des Nachweises von Resistenzmutationen erfolgen. Weiterhin besteht ein unterschiedlich starkes ZNS-Ansprechen der zugelassenen ALK-Inhibitoren.

Zu den ALK Inhibitoren zählen u.a.:

• Alectinib
• Brigatinib
• Ceritinib
• Crizotinib
• Entrectinib
• Lorlatinib