Lovastatin

Anwendung

Lovastatin wird angewendet zur:

• Senkung erhöhter Gesamt- und LDL-Cholesterinspiegel im Serum bei primärer Hypercholesterinämie in Verbindung mit diätetischen Maßnahmen, wenn Ernährungsumstellung oder andere nichtpharmakologische Maßnahmen alleine eine ungenügende Wirkung zeigten.
• Senkung erhöhter Plasmacholesterinspiegel bei kombinierter Hypercholesterinämie und Hypertriglyceridämie, wenn die Behandlung des Plasmacholesterinspiegels im Vordergrund steht.
• Verhinderung des Fortschreitens einer Koronararteriensklerose bei Patienten mit erhöhten Plasmacholesterinspiegeln in Verbindung mit einer Diät.

Anwendungsart

Lovastatin ist in Form von Tabletten auf dem deutschen Markt verfügbar. Das Arzneimittel war in kontrollierten Versuchen bei der Einnahme zum Abendessen wirksamer als bei einer Einnahme am Morgen. Die stärkere Wirkung der abendlichen Gabe wird darauf zurückgeführt, dass die Cholesterinbiosynthese vorwiegend in der Nacht stattfindet.

Wirkmechanismus

Das Laktonderivat Lovastatin ist ein Prodrug, das nach oraler Einnahme in die aktive Hydroxysäure metabolisiert wird, welche die endogene Cholesterinsynthese effektiv hemmt und dadurch den Plasma-Cholesterinspiegel senkt. Die offene Hydroxysäure von Lovastatin hemmt kompetitiv die 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase, die als Katalysator für die Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat fungiert.

Durch diese Hemmung kommt es zu einer:

• Senkung der Plasmakonzentration von Gesamt-, LDL- und VLDL-Cholesterin
• mäßigen Erhöhung der HDL-Cholesterinkonzentration
• Senkung des Triglycerid-Spiegels im Plasma

Pharmakokinetik

Lovastatin ist ein Laktonderivat, welches im Körper schnell zur korrespondierenden Beta-Hydroxysäure hydrolysiert wird. Diese ist ein effektiver Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase.

Resorption

Lovastatin wird hauptsächlich in die Leber transportiert, wo seine Konzentration erheblich höher ist als in anderen Geweben. Die Verfügbarkeit der resorbierten Substanz im großen Kreislauf ist durch einen ausgeprägten First-pass-Metabolismus in der Leber – dem primären Wirkort – limitiert. Maximale Plasmakonzentrationen wurden innerhalb von 2 bis 4 Stunden nach Verabreichung der Dosis erreicht. Bis zu einer Dosis von 120 mg Lovastatin zeigt sich eine lineare Dosisabhängigkeit.

Bei einem einmal täglichen Anwendungsmodus wurden Steady-state-Plasmakonzentrationen der Gesamtinhibitoren zwischen dem Ende des 2. und dem Beginn des 3. Tages nach Therapiebeginn erreicht; sie war im Durchschnitt 1,5mal höher als nach einer Einzeldosis.

Verteilung

Lovastatin als auch sein Beta-Hydroxysäure-Metabolit werden zu mehr als 95 Prozent an Plasmaproteine gebunden. Tierexperimente konnten zeigen, dass Lovastatin die Bluthirnschranke und die Plazentaschranke passiert.

Biotransformation

Die aktiven Hauptmetaboliten von Lovastatin im Plasma sind das Beta-Hydroxysäurederivat, das 6’-Hydroxy-, das 6’-Hydroxymethyl- und das 6’-Exomethylenderivat.

Elimination

Nach oraler Gabe werden 10 Prozent der Dosis mit dem Harn und 83 Prozent über die Faeces ausgeschieden. Die mit den Faeces ausgeschiedene Menge umfasst sowohl die ursprünglich aus dem Darm resorbierte und über die Galle ausgeschiedene als auch die nicht resorbierte Substanz.

Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 10 – 30 ml/min) waren nach Einmalgabe von Lovastatin die Plasmaspiegel der Gesamtinhibitoren etwa 2/3 höher als die entsprechende Konzentration bei gesunden Probanden.

Dosierung

Hypercholesterinämie

• Initialdosis: 20 mg Lovastatin mit dem Abendessen. Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypercholesterinämie können mit einer Anfangsdosierung von 10 mg Lovastatin behandelt werden.
• Höchstdosis: 80 mg Lovastatin pro Tag. Dosissteigerungen sollten in Intervallen von mindestens 4 Wochen erfolgen, wobei Lovastatin als Einzeldosis oder als zwei halbe Dosen zum Frühstück und zum Abendessen eingenommen werden kann.
• Die Dosierung sollte bei Absinken des LDL-Cholesterinspiegels unter 75 mg/dl (1,94 mmol/l) oder des Gesamt-Cholesterinspiegels unter 140 mg/dl (3,6 mmol/l) reduziert werden.

Koronararteriensklerose

In Studien zur Koronararteriensklerose, in denen Lovastatin mit oder ohne Begleittherapie eingesetzt wurde, wurden Dosierungen von 20 mg bis 80 mg täglich angewendet, die als Einzeldosis oder in geteilten Dosen verabreicht wurden.

Nebenwirkungen

Häufige (≥ 1 /100 bis < 1 /10) Nebenwirkungen unter der Behandlung mit Lovastatin sind:

• Verschwommensehen
• Verstopfung, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Durchfall, Blähungen, Übelkeit
• Myalgie, Muskelkrämpfe
• Schwindel, Kopfschmerzen
• Hautausschlag

Wechselwirkungen

Lovastatin wird über CYP3A4 metabolisiert, weshalb starke Inhibitoren von CYP3A4 das Risiko für eine Myopathie (wegen einer reduzierten Elimination von Lovastatin) erhöhen.

Das Risiko einer Myopathie ist auch durch die folgenden Lipidsenker erhöht:

• Gemfibrozil
• Andere Fibrate
• Niacin (Nikotinsäure) (≥1 g/Tag)

Andere Arzneimittel-Wechselwirkungen:

• Ciclosporin oder Danazol: das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse wird insbesondere mit höheren Lovastatin-Dosen erhöht.
• Amiodaron oder Verapamil: das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist in höheren Dosen erhöht.
• Fusidinsäure: das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse kann bei gleichzeitiger systemischer Gabe von Fusidinsäure und Statinen erhöht sein.
• Grapefruitsaft: enthält einen oder mehr Bestandteile, die CYP3A4 hemmen und kann deshalb Plasmaspiegel von Arzneimitteln erhöhen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden.
• Cumarinderivate: die Prothrombinzeit kann verlängert sein.

Kontraindikation

Lovastatin darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Aktiven Lebererkrankungen oder persistierender Erhöhung der Serum-Transaminasen unklarer Genese
• Schwangerschaft und Stillzeit
• Gleichzeitiger Anwendung von potenten CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon)

Schwangerschaft

Die Einnahme von Lovastatin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert, da Cholesterin und andere Zwischenprodukte der Cholesterinbiosynthese essentielle Bestandteile der embryonalen und fetalen Entwicklung, einschließlich der Synthese von Steroiden und Zellmembranen sind.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Lovastatin oder dessen Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Wegen des möglichen Risikos schwerwiegender unerwünschter Wirkungen bei Säuglingen, darf Lovastatin während der Stillzeit nicht angewendet werden. Sollte eine Therapie unverzichtbar sein, ist abzustillen.

Verkehrstüchtigkeit

Lovastatin hat keine oder zu vernachlässigende Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass es in seltenen Fällen zu Schwindel kommen kann.

Hinweise

Weitere Informationen sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.

Alternativen

Neben Lovastatin sind noch eine Reihe weiterer Statine auf dem deutschen Markt verfügbar, die sich hinsichtlich ihrer Pharmakokinetik unterscheiden.

• Atorvastatin (t_1⁄2-Elimination 14 h, CYP3A4)
• Fluvastatin (t_1⁄2-Elimination 2,3 ± 0,9 h, mehrere CYP450-Abbauwege)
• Pitavastatin (t_1⁄2-Elimination 5,7-8,9 h, hauptsächlich über UGT1A3 und UGT2B7; minimal über CYP450-System: CYP2C9 und CYP2C8)
• Pravastatin (t_1⁄2-Elimination 1,5-2 h, nicht über CYP450-System)
• Rosuvastatin (t_1⁄2-Elimination 19 h, nur zu 10% metabolisiert, v.a. über CYP2C9)
• Simvastatin (t_1⁄2-Elimination 1,9 h, CYP3A4)