Luspatercept

Anwendung

Indikationen

Luspatercept ist indiziert zur Behandlung von:

• transfusionsabhängiger Anämie bei Erwachsenen mit myelodysplastischen Syndromen (MDS) mit sehr niedrigem, niedrigem oder intermediärem Risiko,
• Anämie bei Erwachsenen mit transfusionsabhängiger oder nicht-transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie.

Anwendungsart

Luspatercept wird subkutan verabreicht. Die Injektion erfolgt vorzugsweise in den Oberarm, Oberschenkel oder Bauch. Pro Injektionsstelle sollten maximal 1,2 ml appliziert werden; bei höheren Volumina ist eine Aufteilung auf mehrere Injektionsstellen erforderlich. Für jede Injektion sind separate Spritzen und Nadeln zu verwenden. Nach Kühlung der rekonstituierten Lösung sollte diese vor der Injektion auf Raumtemperatur gebracht werden.

Wirkmechanismus

Luspatercept ist ein Fusionsprotein, das Liganden der TGF-β-Superfamilie (z. B. GDF-11, Activin B) bindet und dadurch den Smad2/3-Signalweg hemmt. Diese Hemmung fördert die späte erythroide Reifung im Knochenmark und steigert die Differenzierung von erythroiden Vorläuferzellen. Der Wirkmechanismus adressiert insbesondere die pathophysiologischen Prozesse bei ineffizienter Erythropoese, wie sie bei MDS und Beta-Thalassämie vorliegen.

Pharmakokinetik

Resorption:

• Langsame Resorption nach subkutaner Gabe mit Cmax nach etwa 7 Tagen
• Lineare Kinetik unabhängig von Injektionsort

Verteilung:

• Geringes Verteilungsvolumen (MDS: 9,57 l; β-Thalassämie: 7,26 l)

Metabolisierung:

• Abbau über proteolytische Prozesse zu Aminosäuren

Elimination:

• Hauptsächlich nicht-renal; mittlere Halbwertszeit 14 Tage (MDS) bzw. 11 Tage (β-Thalassämie)

Besondere Hinweise:

• Erhöhte Exposition bei eingeschränkter Nierenfunktion
• Körpergewichtsbasierte Dosierung empfohlen

Dosierung

Die Dosierung von Luspatercept richtet sich nach Indikation, Hämoglobinspiegel und individueller Verträglichkeit des Patienten:

• Vor jeder Gabe ist der Hämoglobinspiegel zu bestimmen; bei vorausgegangener EK-Transfusion ist der Hb-Wert unmittelbar vor der Transfusion für die Dosierung maßgeblich.
• Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1,0 mg/kg Körpergewicht, subkutan verabreicht alle 3 Wochen.
• Myelodysplastische Syndrome (MDS):
  Ziel ist ein Hb-Bereich von 10–12 g/dl. Bei unzureichendem Ansprechen nach mindestens zwei aufeinanderfolgenden Gaben kann die Dosis stufenweise von 1,0 mg/kg auf 1,33 mg/kg und bei Bedarf auf maximal 1,75 mg/kg alle 3 Wochen erhöht werden. Die Dosis soll nicht häufiger als alle 6 Wochen angepasst werden und nicht unter 0,8 mg/kg gesenkt werden.
• Transfusionsabhängige β-Thalassämie:
  Bei fehlender Reduktion der EK-Transfusionslast um mindestens ein Drittel nach ≥2 Gaben à 1,0 mg/kg wird die Dosis auf maximal 1,25 mg/kg alle 3 Wochen erhöht. Die Dosis darf nicht unter 0,8 mg/kg gesenkt werden.
• Nicht-transfusionsabhängige β-Thalassämie:
  Bei ausbleibendem oder nicht anhaltendem Hb-Anstieg von ≥1 g/dl gegenüber dem Ausgangswert nach ≥2 Gaben derselben Dosisstufe (ohne Transfusionen) erfolgt eine schrittweise Erhöhung der Dosis von 0,6 mg/kg auf 0,8 mg/kg, 1,0 mg/kg bis maximal 1,25 mg/kg alle 3 Wochen; die Dosis darf nicht unter 0,6 mg/kg gesenkt werden.
• Bei einem Hb-Anstieg von >2 g/dl innerhalb von 3 Wochen ohne Transfusion oder bei einem Hb-Wert ≥12 g/dl über mindestens 3 Wochen sind Dosisreduktion oder Dosisverzögerung gemäß Fachinformation erforderlich.

Nebenwirkungen

Sehr häufige Nebenwirkungen unter Luspatercept sind Kopfschmerzen, Knochenschmerzen, Arthralgien, Ermüdung, Schwindelgefühl, Übelkeit und Diarrhoe. Häufig traten Hypertonie, Reaktionen an der Injektionsstelle, Hyperurikämie, Rückenschmerzen sowie Infektionen der oberen Atemwege auf. Schwerwiegende Ereignisse umfassen thromboembolische Ereignisse und extramedulläre Hämatopoese mit möglicher Rückenmarkskompression.

Wechselwirkungen

Für Luspatercept wurden keine klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Kontraindikation

Luspatercept darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen Luspatercept oder einen der sonstigen Bestandteile
• Schwangerschaft
• Patienten, die eine Behandlung zur Kontrolle des Wachstums von Herden extramedullärer Hämatopoese benötigen

Schwangerschaft

Luspatercept ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden. Ein Schwangerschaftstest vor Therapiebeginn ist obligat.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Luspatercept in die Muttermilch übergeht. Aufgrund potenzieller Nebenwirkungen beim Säugling muss entschieden werden, ob das Stillen zu unterbrechen oder die Behandlung auszusetzen ist. Tierdaten zeigen ein Übergehen in die Milch.

Verkehrstüchtigkeit

Luspatercept kann geringfügig die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Symptome wie Ermüdung, Schwindel oder Synkope sind möglich und sollten berücksichtigt werden.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Luspatercept zu beachten:

• Rückverfolgbarkeit: Die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung müssen eindeutig dokumentiert werden, um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel sicherzustellen.
• Thromboembolische Ereignisse: Bei β Thalassämie und MDS wurden thromboembolische Ereignisse beobachtet, insbesondere bei splenektomierten Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren. Eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung und gegebenenfalls eine Thromboseprophylaxe gemäß Leitlinien sind erforderlich.
• Extramedulläre Hämatopoese: EMH-Herde können unter der Behandlung auftreten oder sich verschlechtern. Patienten müssen auf Symptome wie Rückenmarkskompression überwacht werden. Bei schwerwiegenden Komplikationen ist die Behandlung abzubrechen.
• Erhöhter Blutdruck: Luspatercept kann systolische und diastolische Blutdruckwerte erhöhen. Die Behandlung darf nur bei gut eingestelltem Blutdruck begonnen werden. Während der Therapie sind regelmäßige Kontrollen erforderlich; bei Hypertonie können Dosisanpassungen notwendig sein.
• Traumatische Frakturen: Bei β Thalassämie traten traumatische Frakturen auf, insbesondere bei nicht-transfusionsabhängigen Patienten. Eine Aufklärung über das Risiko ist notwendig.

Alternativen

Als mögliche Alternativen zu Luspatercept kommen folgende Wirkstoffe infrage:

• Epoetin alfa: Einsatz insbesondere bei MDS mit niedrigem endogenem Erythropoetinspiegel.
• Darbepoetin alfa: Längere Halbwertszeit, Einsatz bei ESA-sensitiven Patienten.
• Lenalidomid: Bei MDS mit Deletion 5q.
• Hydroxycarbamid: Bei Beta-Thalassämie mit erhöhtem HbF-Bedarf.

Studienlage

Die Zulassung von Reblozyl basiert auf den Ergebnissen einer klinischen Studie mit 336 Patienten mit Beta-Thalassämie, die Erythrozyten-Transfusionen benötigten.112 Patienten erhielten ein Placebo. 21 %der Patienten, die mit Reblozyl behandelt wurden, erreichten eine Reduktion der Transfusionen um mindestens 33 % im Vergleich zu 4,5 % der Patienten, die ein Placebo erhielten.