Lusutrombopag

Lusutrombopag ist ein oral wirksamer Thrombopoetin (TPO)-Rezeptoragonist, der indiziert ist zur Prävention übermäßiger Blutungen bei Erwachsenen mit Thrombozytopenie aufgrund einer chronischer Lebererkrankung, die sich einem invasiven Eingriff unterziehen müssen.

Anwendung

Lusutrombopag (Mulpleo) ist indiziert zur Prävention übermäßiger Blutungen bei Erwachsenen mit Thrombozytopenie aufgrund einer chronischer Lebererkrankung, die sich einem invasiven Eingriff unterziehen müssen. Chronische Lebererkrankungen sind mit einer reduzierten Produktion des hämatopoetischen Wachstumsfaktors Thrombopoetin (TPO) assoziiert. TPO ist ein Hormon, welches die Bildung und Differenzierung von Megakaryozyten stimuliert, die Thrombozyten bilden.

Anwendungsart

Lusutrombopag ist für die orale Einnahme bestimmt und kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Wirkmechanismus

Lusutrombopag ist ein oral wirksamer TPO-Rezeptoragonist, der auf die hämatopoetischen Stammzellen und auf die Transmembrandomäne der in den Megakaryozyten exprimierten humanen TPO-Rezeptoren wirkt und so die Proliferation und Differenzierung der Megakaryozyten anregt, wodurch die Thrombozytopoese stimuliert wird.

Pharmakokinetik

Resorption

Sechs bis acht Stunden nach oraler Gabe wird die Spitzenkonzentration von Lusutrombopag erreicht.
Die Akkumulationsraten von C_max und der AUC bei einmal täglicher Anwendung multipler Dosen liegen bei etwa zwei.
Der Steady State der Plasmakonzentration von Lusutrombopag scheint nach Tag fünf erreicht zu sein.
Die Pharmakokinetik von Lusutrombopag war bei gesunden Probanden und Patienten mit chronischer Lebererkrankung vergleichbar.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung beim Menschen beträgt ≥ 99,9%.
Das mittlere (Variationskoeffizient [CV] in %) scheinbare Verteilungsvolumen während der terminalen Phase von Lusutrombopag bei gesunden erwachsenen Studienteilnehmern (n=16) beträgt 39,5 l (23,5%).

Biotransformation

Lusutrombopag ist ein Substrat von P-gp und BCRP, aber kein Substrat von OATP1B1, OATP1B3 oder OCT1.
In der Massenbilanzstudie am Menschen mit [14C]-Lusutrombopag war unverändertes Lusutrombopag (97% der Radioaktivität im Plasma) der zirkulierende Hauptbestandteil und die Metaboliten, wie Deshexyl, β-oxidierte Carbonsäure, Taurinkonjugat von β-oxidierter Carbonsäure und Acylglucuronid, wurden mit einem Anteil von weniger als 2,6% der Radioaktivität im Plasma nachgewiesen.
Im Stuhl waren die Komponenten der Radioaktivität unverändertes Lusutrombopag (16% der gegebenen Radioaktivität) und ß-oxidationsbedingte Metaboliten (35% der gegebenen Radioaktivität), was darauf hinweist, dass Lusutrombopag zuerst durch ω-Oxidation verstoffwechselt wird und anschließend durch β-Oxidation der O-Hexyl-Seitenkette.
In vitro-Studien haben gezeigt, dass CYP4-Enzyme, wie z. B. CYP4A11 und teilweise auch CYP3A4, an der ω-Oxidation zur Bildung von 6-hydroxyliertem Lusutrombopag beteiligt waren.
Lusutrombopag hat ein geringes Potenzial zur Hemmung von CYP-Enzymen (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4/5) sowie zur Induktion von CYP-Enzymen (CYP1A2, 2C9 und 3A4) und UGT-Enzymen (UGT1A2, 1A6 und 2B7).
Ferner hat Lusutrombopag ein geringes Potenzial zur Hemmung von P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2-K und BSEP.
Es wird nicht davon ausgegangen, dass Lusutrombopag einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln hat, die Substrate dieser Enzyme oder Transporter sind.

Elimination

Lusutrombopag wird beim Menschen vorwiegend im Stuhl ausgeschieden (etwa 83% über den Stuhl und 1% über den Urin).
Das geometrische Mittel von t_1/2 (Variationskoeffizient in %) lag nach multiplen oralen Dosen von 3 mg Lusutrombopag bei 38,3 Stunden (18,7%).

Linearität/Nicht-Linearität

Sowohl C_max als auch die AUC für Lusutrombopag steigen über den Dosisbereich von multiplen oralen Dosen von 0,25 bis 4 mg einmal täglich bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung dosisproportional an.

Dosierung

Die empfohlene Dosis für Mulpleo beträgt 3 mg Lusutrombopag einmal täglich über sieben Tage. Eine Packung enthält 7 Filmtabletten à 3 mg Lusutrombopag. Hierbei muss beachtet werden, dass der Eingriff erst ab Tag neun nach Beginn der Lusutrombopag-Behandlung durchgeführt werden soll. Darüber hinaus muss vor dem Eingriff die Thrombozytenzahl bestimmt werden.

Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen unter der Anwendung von Lusutrombopag in klinischen Studien waren:

Kopfschmerz (bei 4,7% Lusutrombopag; 3,5% Placebo)
Übelkeit (2,3% Lusutrombopag; 4,1% Placebo)
Portalvenenthrombose (1,2% Lusutrombopag; 1,2% Placebo)
Ausschlag (1,2% Lusutrombopag; 0% Placebo)

Wechselwirkungen

Lusutrombopag ist ein Substrat von P-gp und BCRP, aber kein Substrat von OATP1B1, OATP1B3 und OCT1. Eine Wechselwirkung mit entweder P-gp- oder BCRP-Inhibitoren kann nicht ausgeschlossen werden, aber in der empfohlenen klinischen Dosis von 3 mg bei Erwachsenen ist keine Dosisanpassung notwendig.

Weder Nahrungsmittel (auch eine sehr fett- und kalorienreiche Ernährung) noch die gleichzeitige Anwendung von Calcium haben einen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lusutrombopag.

Kontraindikationen

Lusutrombopag darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der genannten sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Lusutrombopag bei Schwangeren vor, weshalb die Anwendung von Lusutrombopag während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht empfohlen wird.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Lusutrombopag oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Lusutrombopag bei laktierenden Ratten in die Milch ausgeschieden wird, weshalb ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden kann.Der Wirkstoff soll deshalb während der Stillzeit nicht angewendet oder das Stillen unterbrochen werden.

Alternativen

Die medikamentöse Behandlung einer Thrombozytopenie richtet sich maßgeblich nach deren Ätiologie. Weitere zugelassene Thrombopoetin-Rezeptoragonisten sind: Romiplostim und Eltrombopag. Für die therapierefraktäre Immunthrombozytopenie (ITP) wurde ein SYK-Inhibitor (Fostamatinib) zugelassen, welcher die Sequestrierung von Thrombozyten in der Milz hemmt.

Im April 2021 kam mit Doptelet (Avatrombopag) der erste Thrombopoietin-Rezeptor-Agonist innerhalb dieser Indikation auf den deutschen Markt.