Melatonin

Anwendung

Melatonin wird angewendet zur kurzzeitigen Behandlung einer primären, durch schlechte Schlafqualität gekennzeichneten Insomnie.

Weiterhin ist das Medikament indiziert für die Behandlung von Schlafstörungen (Insomnie) bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis18 Jahren mit Autismus-Spektrum-Störung (ASS) und/ oder Smith-Magenis-Syndrom, wenn Schlafhygienemaßnahmen unzureichend waren.

Anwendungsart

Der Wirkstoff Melatonin ist in Deutschland in Form von Tabletten zur oralen Einnahme zugelassen.

Wirkmechanismus

Melatonin ist ein Agonist des Melatoninrezeptors 1 (pikomolare Bindungsaffinität) und des Melatoninrezeptors 2 (nanomolare Bindungsaffinität), die beide zur Klasse der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren gehören. Die Melatoninrezeptoren 1 und 2 sind beide G_{i /o}-gekoppelt, obwohl der Melatoninrezeptor 1 auch G_q-gekoppelt ist. Melatonin wirkt außerdem als Radikalfänger in Mitochondrien und fördert über die Signalübertragung durch Melatoninrezeptoren die Expression von antioxidativen Enzymen wie Superoxiddismutase, Glutathionperoxidase, Glutathionreduktase und Katalase.

Pharmakokinetik

Resorption

Bei oraler Anwendung erfolgt bei Erwachsenen eine vollständige Resorption von Melatonin. Diese kann jedoch bei älteren Menschen um bis zu 50% reduziert sein. Die Kinetik von Melatonin verläuft im Dosisbereich von 2 bis 8 mg linear. Die Bioverfügbarkeit beträgt 15%. Es liegt ein signifikanter First-Pass-Effekt mit einem geschätzten First-Pass-Metabolismus von 85% vor. In nicht nüchternem Zustand wird die T_max nach 3 Stunden erreicht. Nach oraler Anwendung von 2 mg Melatonin wird die Resorptionsrate und C_max durch die Aufnahme von Nahrung beeinflusst. Durch eine Mahlzeit wurde die Resorption von Melatonin verzögert, was zeitlich spätere (T_max = 3,0 h versus T_max = 0,75 h) und niedrigere Plasma-Spitzenkonzentrationen (C_max = 1020 versus C_max = 1176 pg/ ml) im nicht nüchternen Zustand bedingte.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Melatonin beträgt in vitro circa 60%. Melatonin wird überwiegend an Albumin, Alpha-1-saures Glycoprotein und High-Density-Lipoprotein (HDL) gebunden.

Biotransformation

Experimentelle Daten deuten darauf hin, dass die Isoenzyme CYP1A1, CYP1A2 und möglicherweise CYP2C19 des Cytochrom P450-Systems am Melatoninmetabolismus beteiligt sind. Der Hauptmetabolit, 6-Sulphatoxy-Melatonin (6-S-MT), ist inaktiv. Der Ort der Biotransformation ist die Leber. 12 Stunden nach oraler Einnahme ist die Exkretion des Metaboliten abgeschlossen.

Elimination

Die terminale Halbwertszeit (t_1⁄2) beträgt 3,5 bis 4 Stunden. Die Elimination erfolgt durch renale Elimination der Metaboliten, wobei 89% als Sulphat- und Glucuronidkonjugate von 6-Hydroxymelatonin und 2% als unverändertes Melatonin ausgeschieden werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Melatonin beträgt 2 mg einmal täglich. Die Einnahme sollte ein bis zwei Stunden vor dem Zubettgehen und nach der letzten Mahlzeit erfolgen.

Bei unzureichendem Ansprechen kann die Dosis auf 5 mg erhöht werden. Die maximale Dosis beträgt 10 mg.

Nebenwirkungen

Unter der Anwendung mit Melatonin wurden häufig folgende Nebenwirkungen beschrieben:

• Stimmungsschwankungen
• Aggressivität, Reizbarkeit
• Somnolenz, plötzliche Schlafattacken
• Kopfschmerzen
• Sinusitis
• Erschöpfung, morgendliche Müdigkeit

Wechselwirkungen

Melatonin wird hauptsächlich durch CYP1A-Enzyme metabolisiert. Daher sind Wechselwirkungen zwischen Melatonin und anderen Arzneimitteln infolge ihrer Wirkung auf die CYP1A möglich.
Vorsicht ist geboten bei:

• Patienten, die mit Fluvoxamin behandelt werden, da dieses die Melatoninspiegel erhöht (um die 17fach größere Fläche unter der Kurve (AUC) und eine um das 12fach höhere C_max im Serum), indem es dessen Metabolisierung durch die Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme CYP1A2 und CYP2C19 in der Leber hemmt. Die Kombination muss daher vermieden werden.
• Patienten, die 5- oder 8-Methoxypsoralen erhalten, da diese die Melatoninspiegel durch Inhibition der Metabolisierung erhöhen.
• Patienten, die den CYP2D-Hemmer Cimetidin anwenden, da dieser die Metabolisierung von Melatonin inhibiert und so dessen Plasmaspiegel erhöht.
• Zigarettenrauchen, da aufgrund der Induktion von CYP1A2 die Melatoninspiegel sinken können.
• Patientinnen, die Östrogene erhalten (z. B. Kontrazeptiva oder Hormonersatztherapie), da diese die Melatoninspiegel durch Inhibition der Metabolisierung über CYP1A1 und CYP1A2 erhöhen.
• CYP1A2-Inhibitoren wie Chinolonen, da diese eine erhöhte Melatoninexposition verursachen können.
• CYP1A2-Induktoren wie Carbamazepin und Rifampicin, da diese eine Reduktion der Plasmakonzentrationen von Melatonin hervorrufen können.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Melatonin sollte nicht zusammen eingenommen werden mit:

• Alkohol, da dieser die Wirkung von Melatonin auf den Schlaf herabsetzt.
• Benzodiazepinen und Nicht-Benzodiazepin-Hypnotika wie Zaleplon, Zolpidem und Zopiclon, da Melatonin die sedierenden Eigenschaften verstärken kann.

Kontraindikation

Melatonin darf nicht angewendet werden bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder gegen einen der sonstigen Bestandteile des jeweiligen Medikaments.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Für Melatonin gibt es keine ausreichenden klinischen Daten über die Anwendung in der Schwangerschaft. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen. Aufgrund der fehlenden klinischen Daten wird die Anwendung bei schwangeren Frauen und Frauen, die beabsichtigen schwanger zu werden, nicht empfohlen.

Stillzeit

Da endogenes Melatonin beim Menschen in der Muttermilch nachgewiesen wurde, ist es wahrscheinlich, dass auch exogenes Melatonin in die Muttermilch übergeht. Es liegen Daten aus Tiermodellen mit Nagern, Schafen, Rindern und Primaten vor, die darauf schließen lassen, dass Melatonin über die Plazenta oder die Milch von der Mutter auf den Fetus/das Neugeborene übergeht. Frauen sollten deshalb unter der Behandlung mit Melatonin nicht stillen.

Verkehrstüchtigkeit

Melatonin kann Schläfrigkeit hervorrufen. Daher ist das Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden, wenn die Auswirkungen von Schläfrigkeit ein Sicherheitsrisiko darstellen könnten. Insgesamt hat der Wirkstoff einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Weitere Informationen sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.