Mercaptamin

Anwendung

Mercaptamin ist indiziert zur Behandlung der nephropathischen Cystinose.
Es wird eingesetzt, um die intrazellulären Cystinkonzentrationen in verschiedenen Geweben, insbesondere in Nierenzellen, zu senken. Dadurch kann das Fortschreiten der Nierenfunktionsstörung verzögert und extrarenale Manifestationen reduziert werden.

Anwendungsart

Mercaptamin wird oral als Kapsel oder Lösung eingenommen.

Wirkmechanismus

Mercaptamin (Cysteamin) ist ein Aminothiol, das in die Lysosomen gelangt. Dort spaltet es durch eine Thiol-Disulfid-Austauschreaktion intralysosomal gespeichertes Cystin in Cystein und ein gemischtes Cystein-Mercaptamin-Disulfid. Beide Spaltprodukte können im Gegensatz zu Cystin die lysosomale Membran passieren und die Zelle verlassen, was zu einer Reduktion der schädlichen Cystin-Akkumulation führt.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften sind abhängig von der galenischen Form:

Resorption

• Nach oraler Gabe einer unretardierten Dosis, die 1,05 g Cysteaminkonzentration entspricht, wird die maximale Plasmakonzentration des nach etwa 1,4 Stunden erreicht.
• Die maximale Plasmakonzentration liegt bei ca. 4,0 µg/ml bei Gesunden; im Steady-State bei Patienten mit Dosen zwischen 225–550 mg beträgt sie im Mittel 2,6 µg/ml.
• Die Zeit bis zum Konzentrationsmaximum bleibt konstant bei ca. 1,4 Stunden.

Die verzögerte Freisetzung des Präparates Procysbi® weist eine um etwa 25 % höhere Bioverfügbarkeit auf als Mercaptamin mit sofortiger Freisetzung.

Die Einnahme von Nahrung beeinflusst die Resorption des retardierten Präparates deutlich:

• 30 Minuten vor der Einnahme: Verringerung der Wirkstoffaufnahme um ca. 35 %
• 30 Minuten nach der Einnahme: Exposition sinkt um 16 % (geschlossene Kapseln) bzw. 45 % (geöffnete Kapseln)
• 2 Stunden nach der Einnahme: Kein relevanter Einfluss auf die Wirkstoffaufnahme
• Empfehlung: Einnahme auf nüchternen Magen oder mit ausreichend zeitlichem Abstand zu Mahlzeiten

Verteilung

• In vitro liegt die Plasmaproteinbindung bei ca. 54 %, überwiegend an Albumin
• Die Bindung ist innerhalb des therapeutischen Bereichs dosisunabhängig

Biotransformation

• Mercaptamin wird größtenteils in Form von Sulfatmetaboliten über den Urin ausgeschieden
• Nur ein sehr geringer Anteil (0,3–1,7 %) wird unverändert renal eliminiert
• Die Metabolisierung erfolgt vermutlich über mehrere Cytochrom-P450-Enzyme, insbesondere CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 2E1
• CYP3A4 und CYP2A6 spielen keine relevante Rolle beim Abbau

Elimination

• Die terminale Eliminationshalbwertszeit liegt bei ca. 4,8 Stunden (± 1,8 h).
• Mercaptamin ist weder ein relevanter Inhibitor von CYP-Enzymen noch von OAT1, OAT3 oder OCT2

Dosierung

Die Dosis richtet sich nach dem Körpergewicht und Cystinspiegel im weißen Blutzellensubstrat (WBC-Cystin):

Initialdosis: 10 mg/kg/Tag

Erhaltungsdosis: bis zu 1,95 g/m² Körperoberfläche pro Tag, aufgeteilt in 4 Gaben (Cystagon®) bzw. 2 Gaben (Procysbi®)

Ziel: WBC-Cystin-Spiegel <1 nmol ½Cystin/mg Protein

Bei gastrointestinaler Unverträglichkeit ggf. Dosisreduktion oder Umstellung auf verzögerte Freisetzung

Nebenwirkungen

Zu den Nebenwirkungen zählen:

• Sehr häufig (≥1/10): Übelkeit, Erbrechen, Geruchs-/Geschmacksstörungen, Somnolenz, Anorexie
• Häufig (≥1/100 bis <1/10): Fieber, Hautausschlag, Durchfall, Muskelschmerzen
• Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Ulzera im Gastrointestinaltrakt, Krampfanfälle
• Selten (<1/1.000): Leukopenie, Anämie, Neuropathien

Hinweis: Ein charakteristischer schwefelartiger Körpergeruch durch Metabolite ist häufig, jedoch harmlos.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Mercaptamin zu beachten:

Mögliche Beeinflussung von Enzymsystemen

Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Mercaptamin:

• CYP-Enzyme induziert (klinische Relevanz bisher unklar)
• den Effluxtransporter P-gp und den Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) im Darm hemmt
• Leber-Aufnahmetransporter wie OATP1B1, OATP1B3 und OCT1 hemmt

Kombination mit Elektrolyt- und Mineralstoffpräparaten

• Mercaptamin kann grundsätzlich zusammen mit Elektrolyt- und Mineralstoffersatzmitteln gegeben werden, die zur Behandlung des Fanconi-Syndroms erforderlich sind (z. B. Kalium, Phosphat, Vitamin D, Schilddrüsenhormone)
• Ausnahme: Bicarbonat sollte zeitlich versetzt eingenommen werden (mindestens 1 Stunde vorher oder nachher), um eine vorzeitige Freisetzung des Wirkstoffs aus magensaftresistenten Kapseln zu vermeiden

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)

• Die gleichzeitige Anwendung von Indomethacin und Mercaptamin wurde in Einzelfällen berichtet und gut vertragen – systematische Daten liegen jedoch nicht vor

Immunsuppressiva nach Nierentransplantation

• Mercaptamin wurde erfolgreich begleitend zur Abstoßungsprophylaxe nach Transplantation eingesetzt – Interaktionen sind hier bisher nicht beschrieben

Protonenpumpenhemmer (PPI)

• Die gleichzeitige Gabe von Omeprazol hatte in Studien keinen Einfluss auf die Mercaptamin-Exposition – eine Kombination ist daher möglich

Kontraindikationen

Mercaptamin darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen Cysteamin oder gegen Penicillamin
• Stillzeit

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Mercaptamin in der Schwangerschaft liegen nur unzureichende Daten vor. Tierstudien zeigen eine potenzielle Schädigung des Embryos. Deshalb sollte Mercaptamin, insbesondere im ersten Trimester, nur eingesetzt werden, wenn der Nutzen das Risiko eindeutig überwiegt. Bei bestehender oder geplanter Schwangerschaft ist eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich.

Stillzeit

Die Anwendung in der Stillzeit ist kontraindiziert.

Verkehrstüchtigkeit

Aufgrund möglicher zentralnervöser Nebenwirkungen (z. B. Somnolenz) ist beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Mercaptamin zu beachten:

• Maximale Tagesdosis: Die Tagesdosis sollte 1,95 g/m² Körperoberfläche nicht überschreiten.
• Augenbeteiligung bei Cystinose: Die orale Therapie verhindert keine Cystinkristallbildung im Auge; eine lokale Behandlung sollte fortgesetzt werden.
• Anwendung in der Schwangerschaft: Mercaptamin darf nur bei zwingender medizinischer Notwendigkeit eingesetzt werden; Patientinnen sind über mögliche Risiken aufzuklären.
• Einnahme bei kleinen Kindern: Hartkapseln dürfen bei Kindern unter 6 Jahren wegen Aspirationsgefahr nicht unzerkaut eingenommen werden.
• Haut- und Knochentoxizität: Hohe Dosen können Haut- oder Knochenschäden verursachen; bei Beschwerden ist eine Dosisanpassung oder ein Absetzen erforderlich, bei schweren Hautreaktionen (z. B. Stevens-Johnson-Syndrom) darf die Behandlung nicht wieder aufgenommen werden.
• Gastrointestinale Nebenwirkungen: Es können Übelkeit, Erbrechen, Appetitverlust, Ulzera oder Blutungen auftreten; Patienten sollten über mögliche Symptome und das Vorgehen im Ernstfall informiert werden.
• Kolonkomplikationen durch Kapselhülle: In seltenen Fällen können Bestandteile der magensaftresistenten Kapsel zu fibrosierender Kolonopathie führen; ungewöhnliche Bauchsymptome sollten medizinisch abgeklärt werden.
• ZNS-Symptome: Es können Krampfanfälle, Müdigkeit, Depressionen oder Enzephalopathien auftreten; bei neurologischen Auffälligkeiten ist eine ärztliche Beurteilung und ggf. Dosisanpassung erforderlich.
• Blutbild und Leberwerte: Es wurden reversible Leukopenien und Leberfunktionsstörungen beobachtet; regelmäßige Kontrollen sind empfohlen.
• Pseudotumor cerebri: Eine benigne intrakranielle Drucksteigerung kann auftreten; typische Symptome wie Sehstörungen, Kopfschmerzen oder Augenschmerzen erfordern eine sofortige augenärztliche Untersuchung und Behandlung.

Alternativen

Aktuell keine gleichwertigen pharmakologischen Alternativen zur Reduktion der Cystinakkumulation.
Supportive Therapie bei Cystinose umfasst:

• Phosphat- und Kaliumsubstitution
• Vitamin-D-Supplementierung
• Behandlung der tubulären Azidose
• Bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz: Dialyse, Transplantation