Metamizol

Anwendung

Metamizol zählt zu den nichtsauren Nicht-Opioidanalgetika. Aufgrund seiner fiebersenkenden (antipyretisch), schmerzlindernden (analgetisch) und krampflösenden (spasmolytisch) Wirkung wird es vielfältig eingesetzt. Die Gabe erfolgt nach Möglichkeit oral oder rektal, kann jedoch auch parenteral geschehen.

Da Metamizol teils schwerwiegenden Nebenwirkungen auslösen kann, sollte es nur bei strenger Indikation und vorrangig oral appliziert werden. Zu den Indikationen zählen Koliken, vor allem der Gallen- und ableitenden Harnwege, Tumorschmerzen und akute sowie chronische Schmerzen, zum Beispiel nach chirurgischen Eingriffen und Verletzungen. Hohes Fieber, das nicht durch andere Maßnahmen gesenkt werden kann, ist ebenfalls ein Indikationsgrund.

Wirkmechanismus

Analgetischer Effekt

Der analgetische Effekt des Metamizols beruht vermutlich auf der Inhibition einer zentralen Cyclooxygenase (COX)-3. Der genaue Mechanismus konnte bis dato noch nicht abschließend geklärt werden.

Cyclooxygenasen sind an der Synthese von Prostaglandinen beteiligt, welche die Erregungsschwelle von Schmerzfasern herabsetzen und so die Nozizeptoren empfindlicher für Schmerzreize werden lassen. Wird wie im Falle von Metamizol die Prostaglandin-Synthese im Hinterhorn des Rückenmarkes gehemmt, werden Nozizeptoren gegenüber Schmerzmediatoren weniger empfindlich.

Studienergebnisse deuten darauf hin, dass Metamizol-Metaboliten ebenfalls an Cannabinoid-Rezeptoren vom Typ 1 binden können. Diese Rezeptoren sind Teil des absteigenden antinozizeptiven Systems und verantwortlich für die Reduktion GABAerger Transmissionen in der Substantia grisea periaquaeductalis. In Tiermodellen konnte eine analgetische Beteiligung des TRPA1-Kanals nachgewiesen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Metamizol und Morphin steigert Metamizol die analgetische Wirkung des Morphins. Postoperativ kann diese Kombination die notwendigen Morphindosen bei vielen Patienten verringern. Der genaue Mechanismus ist jedoch auch hier noch nicht abschließend geklärt.

Antipyretischer Effekt

Die Ursache des antipyretischen Effekts von Metamizol ist ebenfalls nicht ausreichend erforscht.

Laut Studienergebnissen senkt Metamizol Fieber sowohl Prostaglandin-abhängig als auch -unabhängig. Es wird vermutet, dass dieser zweigeteilte Wirkmechanismus verantwortlich dafür ist, dass Metamizol wirken kann, wenn andere antipyretische Medikamente nicht mehr greifen.

Spasmolytischer Effekt

Der entkrampfende und kolikschmerzlindernde Effekt von Metamizol ist vermutlich auf eine gehemmte intrazelluläre Phospholipase C zurückzuführen. Daraus resultierend sinkt die Inositolphosphat-Synthese. Es wird weniger Calcium in glatten Muskelzellen freigesetzt und die Muskelkontraktionen lassen nach.

Pharmakokinetik

Metamizol zählt zu den sogenannten Pro-Drugs. Im Verdauungstrakt wird es bei oraler Gabe nichtenzymatisch zu 4-Methylaminophenazon hydrolysiert. Die Bioverfügbarkeit von 4-Methylaminophenazon beträgt zwischen 83 und 90%. Der aktive Metabolit wird vollständig im Verdauungstrakt resorbiert und unter anderem zum ebenfalls aktiven 4-Aminophenazon weiter metabolisiert.

Metamizol ist plasmagängig, seine Metaboliten konnten in der Muttermilch nachgewiesen werden. Die Elimination erfolgt renal. Bei oraler Gabe beträgt die Plasmahalbwertszeit ca. drei bis vier Stunden, bei intravenöser Gabe nur vierzehn Minuten.

Dosierung

Metamizol kann als Tabletten, Tropfen oder Zäpfchen oral oder rektal verabreicht werden. Alternativ kann es langsam unter Puls-, Atem- und Blutdruckkontrolle auch parenteral durch intravenöse oder intramuskuläre Injektionen appliziert werden. Bei parenteraler Gabe sollte jedoch bedacht werden, dass das Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen höher ist.

Einzeldosis        

Die Einzeldosis beträgt 500-1000 mg für Erwachsene und Jugendliche ab 15 Jahren und 500 mg für Kinder im Alter von 10 bis 14 Jahren.

Tageshöchstdosis

Die Tageshöchstdosis beträgt 5000 mg für Erwachsene und Jugendliche ab 15 Jahren und 2000 mg für Kinder von 10 bis 14 Jahren.

Nebenwirkungen

Metamizol ist in mehreren Ländern Europas, den USA und weiteren Staaten nicht mehr zugelassen, da es schwere, lebensbedrohliche Komplikationen auslösen kann. 2017 warnte die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft deshalb, trotz geringer Inzidenz (bei einwöchiger Behandlung 1,1 zu einer Millionen behandelter Patienten), erneut vor einer Agranulozytose als gefährlicher Nebenwirkung von Metamizol. Die Warnung wurde vor dem Hintergrund ausgesprochen, dass Agranulozytosen, wenn sie als Nebenwirkung von Metamizol auftreten, häufig tödlich verlaufen. Deshalb wird empfohlen, bei längerer Gabe von Metamizol regelmäßige Blutbildkontrollen durchzuführen und bereits bei ersten Warnsignalen einzugreifen.
Warnsignale können sein:

• entzündliche Schleimhautulzerationen, spätere nekrotische Veränderungen
• Angina tonsillaris, Halsschmerzen, Schluckbeschwerden
• Fieber, gegebenenfalls Schüttelfrost
• Schwäche, Leistungseinschränkung.

Weitere Nebenwirkungen sind im Folgenden nach ihrer Häufigkeit aufgelistet.

Gelegentlich

• Hypotensive Reaktionen während oder nach der Anwendung bis hin zu schwerem Blutdruckabfall
• Fixes Arzneimittelexanthem
• harmlose Rotfärbung des Urins.

Selten

• Leukopenie
• Anaphylaktoide oder anaphylaktische Reaktionen, die vor allem bei Injektionen auftreten können und sich unmittelbar aber auch Stunden nach der Gabe entwickeln. Leichtere Reaktionen zeigen sich vor allem an Haut und Schleimhäuten z. B. durch Juckreiz, Brennen, Rötungen, Urtikaria, Nesselsucht, Schwellungen im Gesichtsbereich. Auch  Übelkeit und Bauchkrämpfe wurden in dem Zusammenhang berichtet. Seltener wurden Dyspnoe und gastrointestinale Beschwerden beobachtet.
  Zunächst leichte Reaktionen können in schwere Nebenwirkungen übergehen und generalisierte Urtikaria, schwere Angioödeme bis in den Larynxbereich, schwere Bronchospasmen, Herzrhythmusstörungen, Blutdruckabfälle (teils mit vorausgehenden Anstiegen) bis hin zu Kreislaufschock auslösen.
• Ausschlag (z. B. makulopapulöses Exanthem).

Sehr selten

• Agranulozytose, einschließlich Todesfälle
• Thrombozytopenie
• Analgetika-induziertes Asthma-Syndrom
• Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse (Behandlungsabbruch indiziert)
• akute Verschlechterung der Nierenfunktion, sehr selten mit Proteinurie, Oligo- oder Anurie oder aktuem Nierenversagen
• akute interstitielle Nephritis.

Nebenwirkungen mit unbekannter Häufigkeit:

• Aplastische Anämie
• Anaphylaktischer Schock
• Panzytopenie, einschließlich Todesfälle
• Kounis-Syndrom
• gastrointestinale Blutungen.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Gabe von Metamizol zu beachten:

• Bei gleichzeitiger Gabe von Metamizol und Chlorpromazin kann es zu einer schweren Hypothermie kommen.
• Eine gleichzeitige Therapie von Metamizol mit Methotrexat kann die Hämatotoxizität von Methotrexat verstärken. Diese Kombination sollte vermieden werden.
• Vorsichtig ist geboten bei gleichzeitiger Behandlung mit Acetylsalicylsäure in niedriger Dosierung zur Prophylaxe von Herzerkrankungen, da die Wirkung von Acetylsalicylsäure auf die Thrombozytenaggregation abgeschwächt werden kann.
• Ebenso sollten Bupropion und Metamizol nur unter Vorsicht gleichzeitig angewendet werden, da es aufgrund von Wechselwirkungen zu einem erniedrigten Bupropionspiegel im Blut kommen kann.
• Für die Substanzklasse der Pyrazolone, zu denen auch Metamizol gehört, sind Wechselwirkungen mit oralen Antikoagulanzien, Captopril, Lithium und Triamteren sowie Antihypertensiva und Diuretika bekannt. Welchen Einfluss spezifisch Metamizol auf diese Medikamente hat, ist nicht bekannt.

Kontraindikation

In folgenden Fällen ist die Anwendung von Metamizol kontraindiziert:

• Überempfindlichkeit gegen Metamizol oder andere Pyrazolone und Pyrazolidine. Besonders betroffen sind Patienten, die mit einer Agranulozytose oder ähnlichem nach Gabe dieser Substanzen reagiert haben.
• bekanntes Analgetika-Asthma-Syndrom oder bekannte Analgetika-Intoleranz vom Urtikaria-Angioödemtyp. Dazu zählen Patienten, die Bronchospasmus oder andere anaphylaktoide Reaktionsformen auf Salicylate, Paracetamol oder nicht narkotische Analgetika wie Diclofenac, Ibuprofen, Indometacin oder Naproxen entwickelt haben.
• Störungen der Knochenmarkfunktion oder Erkrankungen des hämatopoetischen Systems
• genetisch bedingte Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel (Hämolysegefahr)
• akute intermittierende hepatische Porphyrie (Gefahr einer Porphyrie-Attacke)
• letztes Trimenon der Schwangerschaft
• Stillzeit
• Kinder unter 10 Jahren.

Bei bestehender Hypotonie und instabiler Kreislaufsituation darf Metamizol nicht parenteral appliziert werden. Es besteht eine generelle Kontraindikation, da eine erhöhte Gefahr für Schockreaktionen besteht.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine gesicherten Daten zur Nutzung von Metamizol in Schwangerschaft und Stillzeit vor.  Deshalb sollte der Wirkstoff im ersten Trimenon nicht verabreicht werden. Im zweiten Trimenon ist eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung vom behandelnden Arzt vorab durchzuführen. Im dritten Trimenon ist Metamizol kontraindiziert, da es eine schwache prostaglindinsynthesehemmende Wirkung hat und so potentiell einen vorzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus auslösen könnte.

Da Metamizol plazentagängig ist und in der Muttermilch ausgeschieden werden kann, müssen zwischen der letzten Gabe und dem Stillen mindestens 48 Stunden liegen.

Verkehrstüchtigkeit

Bei empfohlener Dosierung sind keine Auswirkungen bekannt. Bei höheren Dosierungen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass sich Metamizol auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen auswirkt. Auf beides sollte deshalb verzichtet werden. Dies gilt insbesondere in Zusammenhang mit Alkohol.

Wichtige Hinweise

Infusion

Eine langsame kontinuierliche Infusion (nicht schneller als 1 ml bzw. 500 mg pro Minute für 20 bis 30 Minuten) ist einer Bolusinjektion vorzuziehen.

Hinweise auf eine Agranulozytose

Patienten müssen dringend darauf hingewiesen werden, bei Fieber, Halsschmerzen oder anderen Anzeichen einer Infektion sofort einen Arzt aufzusuchen, da dies erste Anzeichen einer Agranulozytose sein können. Ebenso sollten sie über Zeichen und Symptome schwerer Hautreaktionen aufgeklärt werden und bei längerer Behandlung darauf hingewiesen werden, Hautreaktionen engmaschig zu überwachen.

Weitere Informationen können Sie der jeweiligen Fachinformation entnehmen.