Midodrin

Anwendung

Midodrin ist indiziert für die Behandlung primärer und sekundärer Formen der neurogenen orthostatischen Hypotension (asympathikotone Reaktion). Grundsätzlich ist die Behandlung nur angezeigt, wenn alle verfügbaren Allgemeinmaßnahmen ausgeschöpft sind und die Behandlung der Grundkrankheit nicht zu einer ausreichenden Kontrolle der Orthostase-Ereignisse geführt hat.

Anwendungsart

Midodrin ist in Tablettenform oder als Tropfen verfügbar und sollte mit reichlich Flüssigkeit oral eingenommen werden. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen, jedoch kann die Einnahme während des Essens dazu beitragen, potenzielle Magen-Darm-Beschwerden zu minimieren.

Die Dauer der Behandlung ist individuell auf den Patienten abzustimmen und orientiert sich am Verlauf der zugrundeliegenden Erkrankung. Midodrin kann abhängig von der klinischen Bewertung des Patienten durch den behandelnden Arzt über einen längeren Zeitraum sicher eingenommen werden.

Wirkmechanismus

Midodrin ist ein Prodrug, das in den aktiven Metabolit Desglymidodrin umgewandelt wird, welcher selektiv Alpha1-Adrenorezeptoren aktiviert. Diese Aktivierung führt zu einer Vasokonstriktion der Blutgefäße, was den systolischen und diastolischen Blutdruck erhöht und besonders einer orthostatischen Hypotonie entgegenwirkt. Zudem stimuliert Midodrin die Alpha-Rezeptoren am Blasenausgang, erhöht den Tonus und verzögert dadurch die Blasenentleerung, was bei Blasenfunktionsstörungen hilfreich, aber auch potenziell problematisch sein kann.

Pharmakokinetik

Resorption

• Midodrin wird nach oraler Gabe schnell resorbiert und erreicht die maximale Plasmakonzentration (C_max) von ca. 0,01 mg/l innerhalb von 20 bis 30 Minuten.
• Es zeigt eine nahezu vollständige Resorption mit einer absoluten Bioverfügbarkeit von 93%.
• Die Nahrungsaufnahme erhöht die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) um fast 25% und senkt die C_max um etwa 30%.
• Die Resorption und Bioverfügbarkeit bleiben konsistent über Dosisbereiche von 2,5 bis 22,5 mg.

Verteilung

• Die Verteilung von Midodrin im Menschen wurde direkt nicht untersucht.
• Es bindet zu weniger als 30% an Plasmaproteine.
• Tierstudien deuten darauf hin, dass der aktive Metabolit Desglymidodrin in die Zielorgane verteilt wird.

Metabolismus (Biotransformation)

• Midodrin wird enzymatisch in verschiedenen Geweben, einschließlich der Leber, in den aktiven Metaboliten Desglymidodrin umgewandelt.

Elimination

• Midodrinhydrochlorid hat eine kurze Halbwertszeit von etwa 0,41 bis 0,49 Stunden, während Desglymidodrin eine längere Halbwertszeit von etwa drei Stunden aufweist.
• Beide Substanzen werden hauptsächlich renal eliminiert, mit etwa 91% der Dosis, die innerhalb von 24 Stunden ausgeschieden wird, davon 40-60% als aktiver Metabolit.
• Die fäkale Ausscheidung ist vernachlässigbar gering.

Besondere Patientengruppen

• Es liegen keine spezifischen pharmakologischen Daten für ältere Patienten oder Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen vor.

Dosierung

Standarddosierung

• Beginn mit 1 Tablette (2,5 mg Midodrinhydrochlorid) zwei- bis dreimal täglich.
• Die Dosis kann optional und allmählich, je nach Patientenreaktion und Blutdruckverhalten, in drei-tägigen Intervallen angepasst werden.

Maximale Tagesdosis

• Die tägliche Höchstdosis beträgt zwölf Tabletten, aufgeteilt in drei Dosen (30 mg Midodrinhydrochlorid). Eine Überschreitung dieser Dosis ist nur in Ausnahmefällen zulässig.

Erhaltungsdosis

• Die Erhaltungsdosis ist individuell zu bestimmen und wird basierend auf der klinischen Reaktion des Patienten eingestellt.

Behandlungsdauer

• Die Dauer der Behandlung variiert je nach Krankheitsverlauf und kann eine Langzeittherapie umfassen.

Besondere Patientengruppen

• Kinder unter zwölf Jahren: Midodrin sollte aufgrund unzureichender Daten nicht angewendet werden.
• Ältere Patienten: Es gibt keine speziellen Studien, die eine Dosisanpassung für ältere Patienten nahelegen.
• Nierenfunktionsstörung: Es existieren keine Studien zu einer möglichen Dosisreduktion bei Nierenfunktionsstörungen. Die Anwendung bei Patienten mit akuten Nierenerkrankungen und schweren Nierenfunktionsstörungen ist kontraindiziert.
• Leberfunktionsstörung: Es liegen keine spezifischen Studien zur Anpassung der Dosis bei Leberfunktionsstörungen vor.

Überdosierung

Bei einer Überdosierung von Midodrin können Symptome wie erhöhter Blutdruck, Kältegefühl, Harnretention, reflektorische Bradykardie und pilomotorische Reaktionen, besonders an Nacken und Kopfhaut, auftreten. Die Behandlung umfasst induziertes Erbrechen zur Entfernung der Substanz, den Einsatz von Alpha-Rezeptorenblockern wie Phentolamin oder vasodilatierende Mittel wie Nitroprussid oder Nitroglycerin zur Kontrolle der Hypertonie. Reflektorische Bradykardie kann mit Atropin behandelt werden. Zusätzlich ist der aktive Metabolit Desglymidodrin dialysierbar, was bei schweren Fällen in Betracht gezogen werden kann.

Nebenwirkungen

Zu den häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Midodrin auftreten können, zählen:

• Parästhesien
• Liegendhypertonie (Blutdruck ≥180/110 mmHg) bei Tageshöchstdosen von über 30 mg/d
• Sodbrennen
• Nausea
• Stomatitis
• Pruritus (vor allem der Kopfhaut)
• Piloerektion (Gänsehaut)
• Hautrötung und -ausschlag
• Kältegefühl
• Dysurie
• Harnverhalt bei hoher Dosierung (ca. 30 mg/d)

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Midodrin zu beachten: 

• Cytochrom P450 CYP2D6-Inhibition: Midodrin ist ein Inhibitor des Cytochrom P450 CYP2D6, was den Metabolismus von Medikamenten, die ebenfalls durch das CYP2D6-Isoenzym abgebaut werden, wie Perphenazin, Amiodaron und Metoclopramid beeinträchtigen kann. Die Hemmung dieses Stoffwechselwegs kann eine erhöhte systemische Exposition gegenüber diesen Arzneimitteln bewirken und deren Wirkungen verstärken.
• Trizyklische Antidepressiva, Alpha-Sympathomimetika, Schilddrüsenhormone, Antihistaminika, MAO-Hemmer, Kortikosteroide: Mögliche unerwünschte Blutdrucksteigerungen; gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
• Alpha- und Beta-Rezeptorenblocker: Alpha-Blocker können den blutdrucksteigernden Effekt von Midodrin antagonisieren. Beta-Blocker können den herzfrequenzsenkenden Effekt potenzieren. Überwachung notwendig.
• Herzwirksame Glykoside: Verstärkung der Reflexbradykardie möglich. Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen.
• Biguanidine, H2-Antihistaminika, Flecainid, Triamteren: Mögliche Wirkungsverlängerung durch gemeinsame Elimination über das tubuläre Basensekretionssystem.
• Ergot-Alkaloide: Verschlechterung der peripheren Durchblutung möglich.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Midodrin ist generell kontraindiziert bei: 

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff 
• Hypertonie
• Phäochromozytom
• Schwerwiegende obliterierende, spastische und sklerotische Gefäßerkrankungen (z. B. cerebrovaskuläre Okklusionen und Krämpfe)
• Engwinkelglaukom
• Entleerungsstörungen der Harnblase, insbesondere bei Prostatahypertrophie, Restharnbildung
• Proliferative diabetische Retinopathie
• Thyreotoxikose
• Hypotone Kreislaufstörungen mit hypertoner Reaktion im Stehtest
• Schwere Herzerkrankungen (z. B. Bradykardie, ischämische Herzerkrankung, kongestive Herzinsuffizienz, Herzblock/Erregungsleitungsstörung oder Aortenaneurysma)
• Akute Nierenerkrankungen, schwere Nierenfunktionsstörungen
• Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Für Midodrin liegen keine klinischen Daten zu dessen Anwendung bei schwangeren Frauen vor. Auch tierexperimentelle Studien haben keine ausreichenden Informationen über die Auswirkungen von Midodrin auf Schwangerschaft, embryonale oder fetale Entwicklung, Geburt und postnatale Entwicklung geliefert. Daher ist das potentielle Risiko für den Menschen unbekannt und die Anwendung von Midodrin während der Schwangerschaft ist kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter sollten Midodrin nicht verwenden, wenn sie eine Schwangerschaft planen. Falls eine Frau während der Behandlung mit Midodrin schwanger wird, muss die Behandlung umgehend abgebrochen werden.

Stillzeit

Da unklar ist, ob Midodrin in die Muttermilch übergeht und keine Informationen über mögliche Risiken für den Säugling vorliegen, ist die Anwendung von Midodrin während der Stillzeit kontraindiziert. Es fehlen Studien, die das Risiko für gestillte Kinder untersuchen, daher sollte Midodrin von stillenden Müttern nicht verwendet werden.

Verkehrstüchtigkeit

Midodrin kann Schwindel oder Benommenheit verursachen, was die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kann. Abgesehen von diesen Nebenwirkungen sind keine weiteren signifikanten Auswirkungen von Midodrin auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, bekannt. Nutzer sollten jedoch vorsichtig sein und darauf achten, wie sie auf das Medikament reagieren, bevor sie Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen.

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von Midodrin sind folgende Warnhinweise zu beachten:

• Diabetes mellitus: Besondere Vorsicht ist geboten, da die Reaktion auf Midodrin bei Diabetikern variieren kann.
• Blutdrucküberwachung: Regelmäßige Kontrollen des Blutdrucks im Liegen und Sitzen sind erforderlich, um Liegendhypertonie zu erkennen. Symptome wie Herzklopfen, Kopfschmerzen und verschwommenes Sehen sollten umgehend gemeldet werden. Bei Auftreten dieser Symptome kann eine Dosisanpassung oder der Abbruch der Behandlung notwendig sein.
• Herzfrequenzsenkung: Midodrin kann zu einer Senkung der Herzfrequenz führen, insbesondere in Kombination mit anderen Medikamenten, welche die Herzfrequenz beeinflussen. Bei Symptomen einer Bradykardie sollte Midodrin abgesetzt werden.
• Vermeidung von Alpha-Sympathomimetika: Patienten sollten die gleichzeitige Einnahme von anderen Alpha-sympathomimetischen Substanzen vermeiden, da diese zu unerwünschten Wechselwirkungen führen können.
• Regelmäßige Kontrollen: Für Patienten, die Midodrin langfristig einnehmen, werden regelmäßige Überwachungen der Nieren- und Leberfunktion empfohlen, insbesondere bei vorbestehenden Leberfunktionsstörungen.

Alternativen

Andere Behandlungen für orthostatische Hypotonie umfassen die Anpassung des Lebensstils, wie die Erhöhung des Salzkonsums, eine ausreichende Trinkmenge, sportliche Betätigung und das Tragen von Kompressionsstrümpfen. Eine medikamentöse Alternative ist die Verwendung von Fludrocortison.