Mogamulizumab

Anwendung

Mogamulizumab wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Mycosis fungoides bzw. dem Sézary-Syndrom, die mindestens eine vorherige systemische Therapie erhalten haben. Hierbei handelt es sich um die beiden häufigsten Subtypen kutaner T-Zell-Lymphome, einer seltenen Form der Non-Hodgkin-Lymphome.

Anwendungsart

Mogamulizumab ist zur intravenösen Anwendung bestimmt ist als 5 ml Durchstechflaschen mit 20 mg Wirkstoff (4mg/ml) unter dem Handelsnamen Poteligeo verfügbar .

Wirkmechanismus

Mogamulizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der selektiv den C-C-Chemokinrezeptor 4 (CCR4) bindet, der auf der Oberfläche maligner T-Lymphozyten überexprimiert wird und die Extravasation der T-Lymphozyten in die Haut unterstützt. CCR4 ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor für CC-Chemokine und ist am Zellverkehr von Lymphozyten zu verschiedenen Organen einschließlich der Haut beteiligt.

In präklinischen Studien konnte in vitro und in vivo nachgewiesen werden, dass die Bindung von Mogamulizumab an CCR4 auf der Oberfläche der T-Lymphozyten eine Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität auslöst, wodurch die Population der markierten T-Lymphozyten verringert wird. Nach Bindung von Mogamulizumab an CCR4 auf der Oberfläche der Zielzelle kommt es dann zur Aktivierung von natürlichen Killerzellen, die anschließend die Zerstörung der Zielzelle vermitteln.

Pharmakokinetik

Resorption

Mogamulizumab wird intravenös appliziert und ist daher sofort und vollständig bioverfügbar.

Verteilung

Nach der PK-Populationsanalyse betrug der geometrische Mittelwert [% Variationskoeffizient (CV %)] des zentralen Verteilungsvolumens (Vc) 3,57 l (20,1 %).

Biotransformation

Der Stoffwechselweg von Mogamulizumab ist nicht beschrieben, doch es wird erwartet, dass Mogamulizumab auf die gleiche Weise wie endogenes IgG über katabole Wege in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut wird.

Elimination

Nach einer PK-Populationsanalyse beträgt der geometrische Mittelwert (% Variationskoeffizient [CV %]) der Clearance (CL) 12,0 ml/h (83,7 %) und der geometrische Mittelwert der Eliminations-Halbwertzeit (t_1/2) 17 Tage (65,5 %).

Linearität und Akkumulation

In einem Dosisbereich von 0,01 mg/kg bis 1 mg/kg zeigt Mogamulizumab eine dosisabhängige lineare PK. Die Steady-State-Konzentrationen von Mogamulizumab wurden in Studien nach 12 Wochen wiederholter Verabreichung unter Anwendung des empfohlenen Regimes erreicht.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 1 mg/kg Mogamulizumab als intravenöse Infusion über mindestens 60 Minuten. Die Anwendung erfolgt wöchentlich an den Tagen 1, 8, 15 und 22 des ersten 28-tägigen Zyklus. Anschließend erfolgen die Infusionen alle zwei Wochen an den Tagen 1 und 15 jedes nachfolgenden 28-tägigen Zyklus bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität.

Nebenwirkungen

Sehr häufige Nebenwirkungen unter Mogamulizumab sind:

• Obstipation, Diarrhö, Übelkeit und Stomatitis
• Fatigue
• Periphere Ödeme
• Fieber
• Kopfschmerzen
• Arzneimittelexanthem

Häufige Nebenwirkungen unter Mogamulizumab umfassen:

• Anämie, Neutropenie, Leukopenie und Thrombozytopenie
• Hypothyreose
• Erbrechen 
• Kolitis
• Infektion der oberen Atemwege
• Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und alkalische Phosphatase erhöht
• Lymphozytenzahl erniedrigt

Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Mogamulizumab durchgeführt.

Kontraindikation

Mogamulizumab darf nicht angewendet werden bei bekannter Überempfindlichkeit gegen den Antikörper oder einen der genannten sonstigen Bestandteile.

Schwangerschaft/Stillzeit

Aus Vorsichtsgründen soll Mogamulizumab während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Es ist bekannt, dass IgG-Antikörper beim Menschen in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch übergehen und bald darauf auf niedrige Konzentrationen absinken. Daher kann in diesem kurzen Zeitraum ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden. Danach könnte Mogamulizumab bei klinischer Notwendigkeit während der Stillzeit verabreicht werden.

Verkehrstüchtigkeit

Mogamulizumab beeinflusst die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen nur geringfügig. Im Anschluss an die Verabreichung kann jedoch Fatigue auftreten.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Mogamulizumab zu beachten:

• Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel: Zur Sicherstellung der Rückverfolgbarkeit müssen der Name des Arzneimittels sowie die jeweilige Chargenbezeichnung eindeutig dokumentiert werden.
• Dermatologische Reaktionen: Unter Mogamulizumab wurden Arzneimittelexantheme beobachtet, die teilweise schwer oder schwerwiegend verlaufen können. Selten traten auch lebensbedrohliche Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse auf, einschließlich tödlicher Verläufe. Patienten sind engmaschig auf entsprechende Hautveränderungen zu überwachen. Bei Verdacht auf SJS oder TEN ist die Behandlung unverzüglich zu unterbrechen und darf nur dann fortgesetzt werden, wenn diese Diagnosen ausgeschlossen sind und die Hautreaktion deutlich abgeklungen ist. Bei bestätigtem SJS oder TEN ist Mogamulizumab dauerhaft abzusetzen.
• Infusionsbedingte Reaktionen: Akute Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion treten vor allem während oder kurz nach der ersten Gabe auf und nehmen im weiteren Behandlungsverlauf meist ab. Die Mehrzahl ist mild bis moderat, schwere Reaktionen wurden jedoch berichtet. Während und nach der Infusion ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich. Bei anaphylaktischen Reaktionen ist Mogamulizumab dauerhaft abzusetzen. Bei anderen Infusionsreaktionen sollte die Gabe unterbrochen, symptomatisch behandelt und gegebenenfalls mit reduzierter Infusionsgeschwindigkeit fortgesetzt werden.
• Infektionen und Virusreaktivierungen: Bei Patienten mit Mycosis fungoides oder Sézary-Syndrom besteht unter Mogamulizumab ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infektionen und Virusreaktivierungen. Die gleichzeitige Anwendung mit systemischen immunmodulierenden oder immunsuppressiven Therapien wird nicht empfohlen. Topische Steroide oder niedrig dosierte systemische Kortikosteroide können eingesetzt werden, erhöhen jedoch potenziell das Infektionsrisiko. Patienten sind engmaschig auf Infektionszeichen zu überwachen. Vor Therapiebeginn ist ein Screening auf Hepatitis-B-Infektion erforderlich; bei positiver Anamnese sollte eine fachärztliche Mitbetreuung erfolgen.
• Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation: Nach vorausgegangener Mogamulizumab-Therapie wurden schwere Komplikationen nach allogener Stammzelltransplantation beschrieben, insbesondere ausgeprägte Graft-versus-Host-Reaktionen. Das Risiko scheint erhöht zu sein, wenn Mogamulizumab kurz vor der Transplantation verabreicht wurde. Betroffene Patienten sind engmaschig auf transplantationsbedingte Komplikationen zu überwachen. Zur Anwendung nach autologer oder allogener Transplantation liegen keine ausreichenden Sicherheitsdaten vor.
• Tumorlyse-Syndrom: Unter Mogamulizumab kann ein Tumorlyse-Syndrom auftreten, insbesondere im ersten Behandlungsmonat. Patienten mit hoher Tumorlast oder rasch proliferierender Erkrankung sind besonders gefährdet. Eine engmaschige Überwachung von Elektrolyten, Nierenfunktion und Hydratationsstatus ist erforderlich. Die Behandlung richtet sich nach den etablierten Standards und umfasst unter anderem intensive Hydrierung und die Korrektur metabolischer Störungen.
• Kardiovaskuläre Ereignisse: In klinischen Studien wurden vereinzelt schwerwiegende kardiale Ereignisse wie akuter Myokardinfarkt oder Stress-Kardiomyopathie beobachtet, meist bei Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren. Bei Patienten mit kardialer Vorerkrankung oder entsprechenden Risikoprofilen ist besondere Vorsicht geboten.
• Großzellige Transformation: Für Patienten mit großzelliger Transformation liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen vor. Eine sorgfältige individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung ist erforderlich.
• Art der Anwendung: Mogamulizumab darf ausschließlich als intravenöse Infusion verabreicht werden. Eine subkutane oder intramuskuläre Gabe sowie eine schnelle Infusion oder Bolusapplikation sind nicht zulässig.

Alternativen

Je nach Indikationsgebiet und patientenindividuellen Gegebenheiten kommen weitere Wirkstoffe in der systemischen Therapie des Sézary-Syndroms sowie der Mycosis fungoides, vor allem in den fortgeschrittenen Stadien als Kombination mit einer Photo- bzw. Radiotherapie, als Alternative in Frage:

• Bexaroten
• Brentuximab Vedotin
• Methotrexat
• PEG-Interferon-α

Studienlage

MAVORIC-Studie

In der offenen, internationalen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie (NCT01728805) wurden Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mycosis fungoides oder Sézary-Syndrom in 61 medizinischen Zentren rekrutiert. Zwischen dem 12. Dezember 2012 und dem 29. Januar 2016 erhielten 372 in Frage kommende Patienten nach dem Zufallsprinzip wöchentlich 1,0 mg/kg Mogamulizumab (n=186) intravenös für den ersten 28-Tage-Zyklus, dann an den Tagen 1 und 15 der nachfolgenden Zyklen oder täglich 400 mg Vorinostat (n=186). Die Patienten waren über 18 Jahre alt und hatten mindestens eine vorherige systemische Therapie erhalten, die zu keiner Verbesserung der Progression führte oder eine Toxizität hervorrief.

Ergebnis

Die Mogamulizumab-Therapie führte mit einem Median von 7,7 Monaten [95 % CI 5,7–10,3] im Vergleich zur Vorinostat-Therapie mit 3,1 Monaten [2,9–4) zu einem überlegenen progressionsfreien Überleben. Mogamulizumab verlängerte so das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu Vorinostat signifikant Nebenwirkungen vom Grad 3–4 jeglicher Ursache wurden bei 75 (41 %) von 184 Patienten in der Mogamulizumab-Gruppe und 76 (41 %) von 186 Patienten in der Vorinostat-Gruppe berichtet. Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse jeglicher Ursache Patienten in der Mogamulizumab-Gruppe waren Pyrexie bei 8 (4 %) Patienten und Cellulitis bei 5 (3 %) Patienten. In der Vorinostat-Gruppe kam es jeweils bei 6 (3 %) Patienten zu Cellulitis sowie Lungenembolie und bei 5 (3 %) Patienten zu Sepsis. Zwei (67 %) von drei Todesfällen während der Behandlung mit Mogamulizumab (aufgrund von Sepsis und Polymyositis) und drei (33 %) von neun Todesfällen während der Behandlung mit Vorinostat (zwei aufgrund von Lungenembolie und einer aufgrund von Bronchopneumonie) wurden als Folge der Behandlung angesehen.