Mycophenolat mofetil

Anwendung

Mycophenolat mofetil ist in Kombination mit Ciclosporin und Kortikosteroiden zur Prophylaxe von akuten Transplantatabstoßungsreaktionen bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen (1–18 Jahre) nach allogener Nieren‑, Herz‑ oder Lebertransplantation angezeigt. 

Anwendungsart

Mycophenolat mofetil wird oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Suspension eingenommen; bei Lebertransplantationen kann initial eine intravenöse Verabreichung erfolgen, gefolgt von einer möglichst frühzeitigen Umstellung auf die orale Therapie.

Wirkmechanismus

Mycophenolat mofetil wird zu Mycophenolsäure (MPA) metabolisiert. MPA hemmt selektiv, nicht kompetitiv und reversibel die Inosinmonophosphat-Dehydrogenase (IMPDH) und damit die De-novo-Synthese von Guanosin-Nukleotiden. Dadurch wird insbesondere die Proliferation von T‑ und B‑Lymphozyten gehemmt, da diese auf diesen Syntheseweg angewiesen sind. 

Pharmakokinetik

Resorption

• Nach oraler Gabe schnelle und weitgehende Resorption mit präsystemischer Umwandlung zu MPA.
• Mittlere Bioverfügbarkeit ca. 94 %. 
• Nahrung beeinflusst die AUC nicht, reduziert jedoch die C_max um ca. 40 %. 

Verteilung

• Hohe Plasmaproteinbindung (~97 %). 
• Enterohepatischer Kreislauf mit sekundären Konzentrationsanstiegen nach 6–12 h. 

Metabolismus

• Metabolisierung über Glucuronyltransferase (UGT1A9) zu inaktivem Mycophenolsäure‑Glucuronid (MPAG).
• Rückumwandlung im enterohepatischen Kreislauf möglich. 

Elimination

• Überwiegend renale Ausscheidung als MPAG (~87 %)
• < 1 % als unverändertes MPA. 
• Halbwertszeit ca. 5–17 h, abhängig von Patientengruppe. 

Dosierung

Erwachsene: 

• Nierentransplantation: 2× täglich 1 g
• Herz-/Lebertransplantation: 2× täglich 1,5 g 

Kinder/Jugendliche: 

• Initial 600 mg/m² KOF 2× täglich; ggf. Steigerung bis 900 mg/m² 

Therapiebeginn: innerhalb von 72 h (Niere) bzw. 5 Tagen (Herz) nach Transplantation.

Dosisanpassungen bei schwerer Niereninsuffizienz erforderlich.

Nebenwirkungen

Sehr häufig bzw. häufig:

• Diarrhö, Erbrechen, Bauchbeschwerden
• Leukopenie, Anämie
• Infektionen (bakteriell, viral, fungal)
• Hypertonie
• Übelkeit

Schwerwiegende Risiken:

• Opportunistische Infektionen, Sepsis
• Lymphome und andere Malignome
• Knochenmarkdepression (z. B. Neutropenie)
• Gastrointestinale Ulzera und Blutungen 
• Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen

Weitere Nebenwirkungen sind der Fachinformation zu entnehmen. 

Wechselwirkungen

• Aciclovir: Die gleichzeitige Anwendung kann zu erhöhten Plasmaspiegeln beider Wirkstoffe führen, da Mycophenolatmofetil und Aciclovir um die renale tubuläre Sekretion konkurrieren.
• Antazida und Protonenpumpeninhibitoren (PPIs): Diese können die Exposition von Mycophenolsäure verringern, vermutlich durch eine Beeinflussung der Resorption im Gastrointestinaltrakt.
• Arzneimittel, die den enterohepatischen Kreislauf beeinflussen (z. B. Colestyramin, Ciclosporin A, Antibiotika): Sie können die MPA-Exposition und Wirksamkeit reduzieren, indem sie den enterohepatischen Kreislauf von Mycophenolsäure stören.
• Arzneimittel mit Einfluss auf die Glucuronidierung (z. B. Isavuconazol, Telmisartan) können die MPA-Exposition verändern, indem sie den Metabolismus über Glucuronidierung beeinflussen.
• Ganciclovir: Die gleichzeitige Anwendung kann zu erhöhten Plasmaspiegeln führen, da beide Wirkstoffe wie Mycophenolatmofetil über die renale tubuläre Sekretion ausgeschieden werden und miteinander konkurrieren.
• Rifampicin kann die MPA-Exposition deutlich reduzieren, vermutlich durch enzyminduzierende Effekte auf den Metabolismus.
• Sevelamer kann die Resorption von Mycophenolsäure verringern und dadurch C_max und AUC senken, weshalb eine zeitversetzte Einnahme empfohlen wird.
• Tacrolimus: Unter gleichzeitiger Anwendung kann es zu erhöhten Tacrolimus-Spiegeln kommen, während die MPA-Exposition in der Regel nicht wesentlich beeinflusst wird.
• Lebendimpfstoffe sollten vermieden werden, da die immunosuppressive Wirkung von Mycophenolatmofetil zu einer verminderten Impfantwort führen kann.

Kontraindikationen

Mycophenolatmofetil ist kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit gegen Mycophenolatmofetil, Mycophenolsäure oder sonstige Bestandteile
• Frauen im gebärfähigen Alter, die keine hochwirksame Verhütungsmethode verwenden
• Frauen im gebärfähigen Alter ohne Vorlage eines Schwangerschaftstestergebnisses
• Schwangerschaft, außer wenn keine geeignete alternative Behandlung zur Verhinderung einer Transplantatabstoßung zur Verfügung steht
• stillenden Frauen

Schwangerschaft

Mycophenolatmofetil ist aufgrund des hohen Risikos für Fehlgeburten und schwere kongenitale Missbildungen kontraindiziert; daher muss eine Schwangerschaft vor und während der Therapie strikt vermieden werden und es sind zuverlässige Kontrazeptionsmaßnahmen erforderlich.

Stillzeit

Die Anwendung ist während der Stillzeit kontraindiziert, da Mycophenolsäure in die Muttermilch übergeht.

Verkehrstüchtigkeit

Mycophenolatmofetil hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, da Nebenwirkungen wie Somnolenz, Verwirrtheit, Tremor oder Hypotonie auftreten können.

Anwendungshinweise

• Therapieeinleitung: Die Behandlung soll von entsprechend qualifizierten Transplantationsspezialisten eingeleitet und überwacht werden.
• Blutbildkontrollen: Während der Behandlung sind regelmäßige Blutbildkontrollen erforderlich (wöchentlich im ersten Monat, im zweiten und dritten Monat zweimal monatlich und anschließend monatlich im ersten Behandlungsjahr), um insbesondere eine Neutropenie frühzeitig zu erkennen.
• Neutropenie: Bei Auftreten einer Neutropenie kann eine Unterbrechung oder Beendigung der Therapie erforderlich sein, da eine Knochenmarkdepression auftreten kann.
• Infektionsüberwachung: Patienten sollen angewiesen werden, Anzeichen von Infektionen, Blutungen oder unerwarteten Hämatomen umgehend zu melden, da ein erhöhtes Infektionsrisiko besteht.
• Malignomrisiko: Aufgrund eines erhöhten Risikos für Hautkrebs und andere Malignome sollten direkte Sonnen- und UV‑Exposition begrenzt und Sonnenschutzmaßnahmen angewendet werden.
• Impfungen: Die Immunantwort auf Impfungen kann vermindert sein und Lebendimpfstoffe sollten vermieden werden.
• Pulmonale Symptome: Bei anhaltendem Husten oder Dyspnoe sollte eine ärztliche Abklärung erfolgen, da interstitielle Lungenerkrankungen auftreten können.
• Gastrointestinale Erkrankungen: Bei schweren aktiven gastrointestinalen Erkrankungen ist Vorsicht geboten, da das Risiko für Ulzera, Blutungen und Perforationen erhöht ist.
• Stoffwechseldefekte: Bei Patienten mit seltenem HGPRT-Mangel (z. B. Lesch-Nyhan- oder Kelley-Seegmiller-Syndrom) sollte Mycophenolatmofetil nicht angewendet werden.
• Immunglobuline: Bei wiederkehrenden Infektionen sollten Immunglobulinspiegel überprüft werden, da eine Hypogammaglobulinämie auftreten kann.
• Handhabung: Aufgrund der teratogenen Wirkung sollte ein direkter Kontakt mit Pulver oder beschädigten Tabletten vermieden werden.

Alternativen

Alternative Immunsuppressiva zur Prophylaxe von Transplantatabstoßungen sind:

• Mycophenolsäure
• Glukokortikoide
• Calcineurin-Inhibitoren: Ciclosporin, Tacrolimus, Pimecrolimus
• mTOR-Inhibitoren: Sirolimus, Everolimus
• Belatacept (Fusionsprotein aus der extrazellulären Domäne des humanen CTLA-4 und einem Teil der Fc-Domäne des humanen IgG)
• Azathioprin
• Basiliximab (Anti-CD25-Antikörper)