Mycophenolsäure

Anwendung

Mycophenolsäure ist ein Immunsupressivum, das zur Prophylaxe akuter Transplantatabstoßungen zusammen mit Ciclosporin und Glucocorticoiden nach allogener Nierentransplantation bei Erwachsenen indiziert ist. Das Prodrug Mycophenolatmofetil ist darüber hinaus auch bei Herz- und Lebertransplantationen zugelassen.

Die Einleitung sowie die Fortführung der Behandlung mit Mycophenolsäure sollten nur von Ärzten mit ausreichender Erfahrung im Bereich der immunsuppressiven Therapien erfolgen.

Anwendungsart

Mycophenolsäure ist als aktiver Wirkstoff in Form von magensaftresistenten Tabletten (180 mg und 360 mg) für Erwachsene zugelassen. Während Mycophenolsäure aufgrund einer unzureichenden Datenlage nicht bei Kindern angewendet werden darf, kann Mycophenolatmofetil bei Kindern eingesetzt werden.

Die Einnahme von Mycophenolsäure, formuliert als magensaftresistente Tablette, sollte entweder zu oder unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Hier gilt es zu beachten, dass Patienten sich für eine Variante entscheiden und dieses Einnahmeschema beibehalten sollten.

Ein Austausch von Mycophenolsäure (als Natriumsalz) und Mycophenolatmofetil ist aufgrund der unterschiedlichen pharmakokinetischen Profile gut zu überdenken.

CAVE Teratogenität

Da Mycophenolsäure sowie das Prodrug Mycophenolatmofetil teratogene Effekte auslösen, sollte ein Inkontaktkommen mit dem Arzneistoff vermieden werden. So sollten die Tabletten nicht zerstoßen werden. Wird ein Zerstoßen der Tabletten jedoch notwendig, ist die Inhalation oder der direkte Kontakt zu Haut- und Schleimhäuten zu vermeiden. Bei Kontakt mit Mycophenolsäure muss die Kontaktstelle gründlich mit Wasser und Seife gereinigt werden.

Wirkmechanismus

Der aktive Wirkstoff Mycophenolsäure (MPA) ist ein hochwirksamer und selektiver Hemmer der Inosin-Monophosphat-Dehydrogenase (IMPDH). Dabei bindet MPA selektiv, nicht kompetitiv und reversibel an das Enzym und inhibiert somit den De-Novo-Biosyntheseweg von Purinen (speziell Guanosin-Nukleotiden). Der Mechanismus betrifft vor allem T- und B-Lymphozyten, die für ihre Proliferation auf diesen Stoffwechselweg angewiesen sind. Andere Zellen können jedoch IMPDH-unabhängige Stoffwechselwege zur Synthese von Purinen verwenden, weswegen die Wirkung von Mycophenolsäure B- und T-Zell spezifisch ist. Eine Reduktion der Lymphozytenproliferation hat einen immunsuppressiven Effekt zur Folge, der zur Prophylaxe von Transplantatabstoßungen genutzt werden kann.

Pharmakokinetik

Resorption

Nach oraler Einnahme erfolgt eine nahezu vollständige Resorption von Mycophenolat-Natrium. Bei magensaftresistenten Formulierungen von Mycophenolsäure wird die maximale Plasmakonzentration (c_max) nach 1,5-2 Stunden erreicht. Die morgendliche Einnahme scheint dabei zum Teil (bei ca. 10%) mit einer Verzögerung bis zum Erreichen von c_max verbunden zu sein. Die Exposition von Mycophenolsäure über 24 Stunden hinweg bleibt allerdings unbeeinflusst. Die Einnahme von 720 mg MPA mit einer fettreichen Mahlzeit hat im Vergleich zur Nüchtern-Einnahme keinen Einfluss auf die systemische Verfügbarkeit (AUC), die als relevantester pharmakokinetischer Parameter für die Wirksamkeit gilt. Allerdings sinkt die c_max um 33% und t_max verzögert sich um durchschnittlich 3 bis 5 Stunden (teilweise sogar > 15 h) nach Einnahme einer fettreichen Nahrung. Diese Verzögerung kann zur Überlappung der Resorption von einem zum nächsten Dosisintervall führen. Somit kann es potenziell zu einer Akkumulation von Mycophenolsäure kommen. Dieser Effekt scheint jedoch nicht klinisch signifikant zu sein.

Bioverfügbarkeit

Bei stabilen, nierentransplantierten Patienten, die als Basis-Immunsuppression Ciclosporin einnahmen, betrug die Resorption von MPA 93% und die absolute Bioverfügbarkeit 72%.

Verteilung

Mycophenolsäure hat ein Verteilungsvolumen von 50 L im Steady State und liegt vorwiegend an Plasmaproteine gebunden vor (97%). Der Anteil an freier Mycophenolsäure kann ansteigen und somit das Risiko für Nebenwirkungen erhöhen, sollten Erkrankungen wie Urämie, Leberinsuffizienz oder Hypoalbuminämie vorliegen (reduzierte Proteinbindungsstellen) oder die Einnahme anderer Medikamente mit hoher Proteinbindung erfolgen.

Metabolismus (Biotransformation)

Mycophenolsäure wir vorwiegend durch die Glucuronyltransferase glucuronidiert, wodurch der biologisch inaktive Hauptmetabolit Mycophenolsäure-Glucuronid (MPAG) entsteht. Bei stabilen, nierentransplantierten Patienten, die als Basis-Immunsuppression Ciclosporin einnehmen, werden ungefähr 28% der oralen MPA Dosis präsystemisch zu MPAG umgewandelt.

Elimination

Die Halbwertszeit (HWZ) von Mycophenolsäure liegt bei etwa 12 Stunden und die Clearance bei 8,6 L/Stunde. Die HWZ des Hauptmetaboliten MPAG beträgt vergleichsweise 16 Stunden.

Die Elimination erfolgt überwiegend renal über den Hauptmetaboliten Mycophenolsäure-Glucuronid. Nur geringe Mengen (< 0,1%) Mycophenolsäure werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Über die Galle ausgeschiedenes MPAG unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf und wird durch die Darmflora zu MPA dekonjugiert. Das entstehende MPA kann reabsorbiert werden. So kommt es etwa 6-8 Stunden nach der Einnahme einer Dosis Mycophenolsäure zu einer messbaren zweiten Spitzenkonzentration.

Pharmakokinetik bei nierentransplantierten Patienten unter Ciclosporin-Basis-Immuntherapie

Die Werte der mittleren AUC und c_max von Mycophenolsäure waren in der frühen Posttransplantationsphase nur etwa halb so groß wie die Werte, die 6 Monate nach der Transplantation gemessen wurden.

Nierenfunktionsstörung

• Pharmakokinetik von MPA weitgehend unabhängig von Nierenfunktion
• Anstieg der MPAG-Exposition mit abnehmender Nierenfunktion (bei Anurie 8-fach erhöht)
• Clearance von MPA und MPAG durch Hämodialyse unbeeinflusst
• signifikanter Anstieg der Konzentration freier MPA bei Niereninsuffizienz (hoher Harnstoffanteil im Blut vermindert eventuell Plasmaproteinbindung von MPA)

Leberfunktionsstörung

• Patienten mit alkoholgeschädigter Leber (Zirrhose) zeigten wenig Beeinträchtigungen im MPA-Metabolismus.
• Lebererkrankungen, die mit einer Schädigung der Galle einhergehen, können jedoch andere Einflüsse haben.

Kinder und Jugendliche

• Die Datenlage bei Kindern und Jugendlichen ist limitiert.

Ältere Patienten

• Pharmakokinetische Einflüsse durch fortgeschrittenes Alter wurden formal nicht untersucht.
• Wahrscheinlich gibt es keine signifikanten Variationen der Mycophenolsäure-Exposition.

Geschlecht

• Es gibt keine signifikanten geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Pharmakokinetik.

Dosierung

Die Dosierung von Mycophenolsäure richtet sich nach Art der erfolgten Transplantation und sollte patientenindividuell erfolgen.

Anwendung bei Nierentransplantation

Erwachsene

• die Therapieeinleitung sollte 72 h nach erfolgter Transplantation beginnen
• 2x täglich je 720 mg mit einer Tagesdosis von 1440 mg Mycophenolat-Natrium (magensaftresistente Tabletten)

Anwendung bei besonderen Patientengruppen

Niereninsuffizienz

• Bei Nierentransplantationen von Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz (GFR < 25 ml/min/1.73 m²) sollten Tagesdosen von mehr als 1440 mg Mycophenolat-Natrium nicht überschritten werden und eine sorgfältige Überwachung der Patienten stattfinden.
• Bei Patienten mit verzögertem Funktionseintritt des Nierentransplantats nach Operation muss die Dosis nicht angepasst werden.

Schwere Leberinsuffizienz

• Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz und erfolgter Nierentransplantation benötigen keine Dosisanpassung.

Behandlung während Abstoßungsreaktionen

• Bei renaler Transplantatastoßungsreaktion ist keine Dosisreduktion oder Unterbrechung der Einnahme von Mycophenolsäure bzw. Mycophenolatmofetil erforderlich.

Nebenwirkungen

Zu den typischen Nebenwirkungen, die während der Therapie mit Mycophenolsäure auftreten können, zählen:

• Infektionen aufgrund der Immunsuppression (virale und bakterielle Infektionen sowie Pilzinfektionen)
• Blutbildveränderungen aufgrund der Immunsuppression (Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie)
• Störungen im Elektrolythaushalt (Hypokalziämie, Hypo- und/oder Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie)
• Gastrointestinale Beschwerden (Diarrhö, Obstipation, Blähungen, Übelkeit, Erbrechen)
• Sonstige (Angst, Schwindel, Kopfschmerzen, Fieber, periphere Ödeme)

Es können jedoch auch folgende schwerwiegende Nebenwirkungen während der Therapie mit Mycophenolsäure auftreten:

• Maligne Erkrankungen (z.B. Lymphome oder Malignome insbesondere der Haut)
• Sepsis

Wechselwirkungen

Wechselwirkungen anderer Arzneistoffe mit Mycophenolsäure oder Mycophenolatmofetil führen meist zu einer Veränderung der Mycophenolsäure-Exposition. Um eine Transplantatabstoßung zu verhindern und gleichzeitig Nebenwirkung zu reduzieren, sollten die folgenden Interaktionen bedacht werden:

• Aciclovir (inklusive Prodrugs), Ganciclovir:  Es wurden gesteigerte Spiegel von Mycophenolsäure-Glucuronid und Aciclovir/Ganciclovir bei gleichzeitiger Einnahme von Aciclovir/Ganciclovir und Mycophenolsäure beobachtet, die vermutlich mit einem konkurrierenden Effekt der Substanzen bei der tubulären Sekretion zusammenhängen. Zur Beurteilung des Gefährdungspotenzials für eine Myelosuppression liegen keine Untersuchungen vor, wobei die Interaktion wahrscheinlich nur für Patienten mit Nierenfunktionsstörung klinisch relevant ist und ggf. eine Dosisanpassung bedingt.
• Antazida und Protonenpumpeninhibitoren (PPI): Die gleichzeitige Einnahme von Magnesium-Aluminium-haltigen Antazida führt zu einer verringerten Mycophenolsäure-Exposition. Eine intermittierende Einnahme bei gelegentlichen Dyspepsien ist aber möglich, wobei die tägliche chronische Einnahme nicht empfohlen wird. Die gleichzeitige Einnahme von PPI (Pantoprazol, 2x täglich 40 mg über 4 Tage) mit Mycophenolsäure hat keinen pharmakokinetischen Einfluss.
• Colestyramin und andere Arzneimittel, die den enterohepatischen Kreislauf beeinflussen (Gallensäure-Seqeuestrate, Aktivkohle): Wird der enterohepatische Kreislauf z.B. durch Bindung von Gallensäuren gestört, liegt das Risiko einer verminderten Wirksamkeit vor. Dies sollte bei der Anwendung berücksichtigt werden.
• Ciclosporin: Die gemeinsame Gabe von Ciclosporin und Mycophenolsäure beeinflusst die Pharmakokinetik von Ciclosporin nicht. Die gemeinsame Einnahme mit Mycophenolatmofetil hingegen kann zu einer reduzierten Mycophenolsäure-Exposition führen. Die Studien zur Wirksamkeit von Mycophenolsäure wurden in Kombination mit Ciclosporin durchgeführt, sodass diese Kombination als erprobt gilt und kein klinisch relevantes Interaktionspotenzial vorliegt. Wird die Therapie mit Ciclosporin abgebrochen, ist eine gernerelle Überprüfung in Abhängigkeit vom immunsuppressiven Therapieregime notwendig.
• Tacrolimus: Wie eine Calcineurin-cross-over-Studie beschreibt, kann die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus und Mycophenolsäure zu einer Verschiebung des Mycophenolsäure : Mycophenolsäure-Glucuronid-Verhältnisses führen. Es wurde eine Erhöhung der mittleren AUC von Mycophenolsäure und eine Erniedrigung der mittleren AUC von Mycophenolsäure-Glucuronid beobachtet. Dieser Umstand sollte berücksichtigt und die Dosis angepasst werden.
• Attenuierte Lebendimpfstoffe: Lebendimpfstoffe sollten bei immunsupprimierten Patienten nicht angewendet werden. Bei anderen Impfstoffen kann die Antikörperantwort vermindert sein.

Kontraindikationen

Mycophenolsäure bzw. Mycophenolatmofetil darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile der Formulierung
• Frauen im gebährfähigen Alter ohne hochwirksame Kontrazeptionsmethode (ein Beginn der Therapie darf nur mit durchgeführtem negativen Schwangerschaftstest erfolgen)
• während der Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Schwangerschaft

Die Anwendung von Mycophenolsäure während der Schwangerschaft ist kontraindiziert (außer es gibt keine andere Therapieoption eine Transplantatabstoßung zu verhindern).

Mit der Behandlung sollte erst begonnen werden, nachdem eine Schwangerschaft ausgeschlossen wurde (zwei negative Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest mit einer Sensitivität von mindestens 25 mIE/ml im Abstand von 8 bis 10 Tagen oder in dringenden Fällen unmittelbar vor Behandlungsbeginn).

Außerdem müssen die Patientinnen über ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten (45-49% erhöhtes Risiko) und kongenitale Missbildungen (bei 23-27% aller Lebendgeburten) aufgeklärt werden. Die häufigsten Missbildungen waren Anomalien der Augen, Ohren und Nieren sowie Neuralrohrdefekte, kongenitale Herzerkrankungen und tracheoösophageale Missbildungen.

Eine Schwangerschaft gilt es demnach unbedingt zu vermeiden. So sollten Frauen im gebärfähigen Alter vor Beginn, während und 6 Wochen nach der Behandlung mit Mycophenolsäure vorzugsweise zwei sich ergänzende Schwangerschaftsverhütungsmethoden anwenden (mindestens aber eine zulässige Verhütungsmethode, es sei denn, sexuelle Abstinenz wird als Verhütungsmittel gewählt).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Mycophenolsäure in die Muttermilch übertritt. Um schwere Nebenwirkungen beim gestillten Säugling zu vermeiden, ist Mycophenolsäure während der Stillzeit kontraindiziert.

Verkehrstüchtigkeit

Untersuchungen auf die Verkehrstüchtigkeit wurden nicht durchgeführt. Allerdings ist ein Einfluss bezüglich der Wirkungsweise und aufgetretenen Nebenwirkungen unwahrscheinlich.

Anwendungshinweise

Neoplasien

Patienten, die eine Kombination immunsupprimierender Medikamente einschließlich Mycophenolsäure erhalten, haben ein höheres Risiko an Lymphomen und anderen Malignomen zu erkranken. Das Risiko hängt hierbei vorallem mit der Intensität und der Dauer der Immunsuppression zusammen. Hinsichtlich des Hautkrebsrisikos wird empfohlen, eine intensive Sonneneinstrahlung zu meiden bzw. hohen Sonnenschutz sowie schützende Kleidung zu verwenden.

Infektionen

Patienten, die eine Kombination immunsupprimierender Medikamente einschließlich Mycophenolsäure erhalten, haben ein höheres Risiko an Infektionen opportunistischer Erreger (Bakterien, Viren, Pilze, Protozoen) sowie viraler Reaktivierungen (u.a. auch Hepatitis-B und Hepatitis-C) zu erkranken. Diese Infektionen können schwerwiegend und lebensbedrohlich verlaufen. Sich verschlechternde Nierenwerte und neurologische Symptome sollten demnach differenzialdiagnostisch abgeklärt werden.

Immunsystem

• Hypogammaglobulinämie  in Verbindung mit rezidivierenden Infektionen, wenn Mycophenolsäure in Kombination mit anderen Immunsuppressiva eingenommen wurde (durch Absetzen von Mycophenolsäure konnte der Serum-IgG Spiegel normalisiert werden).
• Bronchiektasen (irreversible Ausweitung der Bronchien), wenn Mycophenolsäure in Kombination mit anderen Immunsuppressiva eingenommen wurde (durch Umstellen von Mycophenolsäure auf andere immunsuppressive Präparate Besserung der Symptome).
• Impfungen können unter Therapie mit Mycophenolsäure weniger wirksam sein, während Grippeschutzimpfungen jedoch potenziell von Vorteil sind (generell sollte sich der behandelnde Arzt aber nach Impfempfehlungen der STIKO richten).

Blut

Patienten, die mit Mycophenolsäure behandelt werden, sollten bezüglich des Auftretens von Blutkrankheiten überwacht werden und regelmäßig ein komplettes Blutbild angefertigt bekommen (im ersten Monat wöchentlich, im zweiten und dritten Monat alle 2 Wochen und danach monatlich im Verlauf des ersten Behandlungsjahres).

Verdauungstrakt

Mycophenolsäure und seine Derivate werden in Verbindung mit auftretenden gastrointestinalen Ulzerationen, Blutungen und Perforationen gebracht. Entsprechend sollte MPA bei Patienten mit schweren Vorerkrankungen im Gastrointestinaltrakt zurückhaltend eingesetzt werden. Eine Einnahme von Azathioprin, das u.a. bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen angewendet wird, sollte nicht gleichzeitig mit Mycophenolsäure erfolgen (keine ausreichenden Untersuchungen).

Besondere Patientengruppen

Mycophenolsäure soll bei Patienten mit Mangel an Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase (HGPRT), wie Lesch-Nyhan und Kelley-Seegmiller-Syndrom, vermieden werden.

Teratogene Wirkungen

Da Mycophenolsäure beim Menschen stark teratogen wirkt und Fälle von kongenitalen Missbildungen aufgetreten sind, ist seine Anwendung während der Schwangerschaft kontraindiziert. Es sei denn, es steht keine Alternative zur Verhinderung einer Transplantatabstoßung zur Verfügung. Frauen im gebährfähigen Alter sollten entsprechend darüber aufgeklärt werden und ihren Arzt im Falle einer Schwangerschaft sofort informieren. Schulungsmaterial wird vom Zulassungsinhaber zur Verfügung gestellt.

Verhütung

Die Therapie mit MPA darf nur begonnen werden, wenn ein negativer Schwangerschaftstest vorliegt. So muss vor Beginn, während und auch noch 6 Wochen nach der Therapie mit Mycophenolsäure eine wirksame Schwangerschaftsverhütungsmethode angewendet werden. Am besten sollten zwei ergänzende Verhütungsmethoden gleichzeitig angewendet werden. Männliche Patienten sollten während und bis 90 Tage nach Absetzen der Therapie mit Mycophenolsäure keinen Samen spenden und bei sexueller Aktivität ein Kondom benutzen.

Alternativen

Alternative Immunsuppressiva zur Prophylaxe von Transplantatabstoßungen sind:

• Glukokortikoide
• Calcineurin-Inhibitoren: Ciclosporin, Tacrolimus, Pimecrolimus
• mTOR-Inhibitoren: Sirolimus, Everolimus
• Belatacept (Fusionsprotein aus der extrazellulären Domäne des humanen CTLA-4 und einem Teil der Fc-Domäne des humanen IgG)
• Azathioprin
• Basiliximab (Anti-CD25-Antikörper)

Weitere Informationen sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.