Naldemedin

Anwendung

Der Wirkstoff Naldemedin (Rizmoic) wird bei Erwachsenen angewendet zur Behandlung von Opioid-induzierter Obstipation (z. B. durch Morphin, Oxycodon, Fentanyl, Tramadol, Codein, Hydromorphon, Methadon), die früher bereits mit einem Abführmittel behandelt wurden.

Anwendungsart

Naldemedin ist in Form von Tabletten zur oralen Anwendung zugelassen

Wirkmechanismus

Naldemedin ist ein Derivat von Naltrexon und blockiert wie dieses Opioidrezeptoren der Typen μ, δ und κ. Während Naltrexon in der Lage ist, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden und daher zur Behandlung der Opioidabhängigkeit verwendet wird, führen die große hydrophile Seitenkette von Naldemedin und seine Affinität zu P-Glykoprotein zu vernachlässigbaren Konzentrationen im Zentralnervensystem, wenn empfohlene Dosen angewendet werden. Stattdessen wirkt es hauptsächlich auf μ-Rezeptoren im Magen-Darm-Trakt, wo es den Verstopfungs-induzierenden Wirkungen von Opioid-Medikamenten entgegenwirkt.

Resorption

Plasmaspitzenkonzentration werden nach Resorption von Naldemedin im Nüchternzustand nach einer Zeitdauer von ca. 0,75 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Naldemedin wurde nicht bestimmt, wird aber auf 20% bis 56% geschätzt. Nahrung hat keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit. Die Spitzenkonzentration im Plasma war um 35% reduziert und die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration im Plasma verlängerte sich von 0,75 Stunden im Nüchternzustand auf 2,5 Stunden nach Nahrungsaufnahme; Für die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurvebestand nach Nahrungsaufnahme kein signifikanter Unterschied.

Verteilung

Naldemedin wird stark an Serumproteine gebunden, vorwiegend an humanes Serumalbumin und in einem geringeren Maße an saures α1-Glykoprotein und γ-Globulin. Die mittlere Proteinbindungsrate beträgt beim Menschen 93,2%. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt ca. 155 Liter.

Biotransformation

Naldemedin wird in erster Linie von CYP3A zu Nornaldemedin metabolisiert, wobei UGT1A3 mit der Bildung von Naldemedin3-G einen geringfügigen Beitrag leistet. Nornaldemedin ist der Hauptmetabolit im Plasma, mit einer relativen Exposition von 9 bis 13% im Vergleich zu Naldemedin. Naldemedin3-G war ein Nebenmetabolit im Plasma, mit einer relativen Exposition von weniger als 3% im Vergleich zu Naldemedin. Naldemedin wird außerdem im Gastrointestinaltrakt zu Benzamidin und Naldemedin-Carbonsäure gespalten.

Elimination

Die scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit von Naldemedin beträgt ungefähr 11 Stunden und die scheinbare Gesamtclearance (CL/F) von Naldemedin 8,4l/h. Nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem Naldemedin wurden 57,3% bzw. 34,8% der Dosis als [Oxadiazol-14C]-Naldemedin im Urin bzw. in den Fäzes ausgeschieden und 20,4% bzw. 64,3% der Dosis als [Carbonyl-14C]-Naldemedin. Ungefähr 20% der Naldemedin-Dosis werden unverändert renal eliminiert.

Linearität/Nicht-Linearität

Innerhalb des Dosisbereichs von 0,1 bis 100mg Naldemedin steigen die Plasma-Spitzenkonzentration und die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve in fast dosisproportionaler Weise an. Nach Mehrfachdosen bei einmal täglicher Anwendung im Nüchternzustand über eine Zeitdauer von 10 Tagen war eine leichte Akkumulation (1-bis 1,3-fach) bei der Spitzenkonzentration im Plasma und der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve zu beobachten.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Naldemedin beträgt 200 μg (eine Tablette) täglich. Das Arzneimittel kann mit oder ohne Abführmittel angewendet werden. Naldemedin kann zu jeder beliebigen Tageszeit eingenommen werden, doch wird empfohlen die Tablette immer zur gleichen Zeit anzuwenden.

Nebenwirkungen

Bei der Anwendung von Naldemedin kann es häufig (≥1/100, <1/10) zu folgenden Nebenwirkungen kommen:

• Durchfall
• Bauchschmerzen
• Übelkeit
• Erbrechen

Nach der Markteinführung wurden unter der Anwendung von Naldemedin Fälle von gastrointestinaler Perforation berichtet, darunter auch einige mit tödlichem Ausgang. Die Patienten hatten bereits ein erhöhtes Risiko für eine gastrointestinale Perforation (wie z.B. Divertikelerkrankung und maligne Grunderkrankungen des Gastrointestinaltrakts oder Bauchfellmetastasen).

Wechselwirkungen

Naldemedin wird unter Beteiligung des Enzyms UGT1A3 durch CYP3A metabolisiert und ist ein Substrat des P-Glykoproteins (P-gp). Es sind dementsprechend Wechselwirkungen mit gleichzeitig angewendeten CYP3A-Inhibitoren, - Induktoren, sowie mit starken P-gp-Inhibitoren möglich.

Kontraindikation

Naldemedin darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels
• Patienten mit bekannter oder vermuteter gastrointestinaler Obstruktion oder Perforation
• Patienten mit erhöhtem Risiko für eine wiederkehrende Obstruktion wegen der Gefahr einer gastrointestinalen Perforation 

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Daten zur Anwendung von Naldemedin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität. Die Anwendung von Naldemedin während der Schwangerschaft kann allerdings aufgrund der noch nicht ausgereiften Blut-Hirn-Schranke des Feten einen Opioidentzug beim Fetus hervorrufen. Naldemedin darf deshalb während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Naldemedin aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt ob Naldemedin oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen. Verfügbare Daten von Ratten haben gezeigt, dass Naldemedin in die Milch der Muttertiere ausgeschieden wird. Bei therapeutischer Dosierung werden die meisten Opioide (z. B. Morphin, Meperidin, Methadon) in minimalen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden. Es besteht theoretisch die Möglichkeit, dass Naldemedinbei einem gestillten Neugeborenen einen Opioidentzug auslöst, wenn die Mutter einen Opioidrezeptoragonisten anwendet. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden, weshalb Naldemedin während der Stillzeit nicht angewendet werden sollte.

Verkehrstüchtigkeit

Naldemedin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Anwendungshinweise

Warnhinweise

Die Zulassung von Naldemedin ist an Bedingungen geknüpft. Hierzu ist der CHMP unter Berücksichtigung des PRAC-Beurteilungsberichts zum PSUR (eriodic safety update report) für Naldemedin zu folgenden wissenschaftlichen Schlussfolgerungen gelangt: „Fälle von gastrointestinaler Perforation, darunter auch einige mit tödlichem Verlauf, wurden nach der Markteinführung gemeldet. In diesen Fällen wurde Naldemedin bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine gastrointestinale Perforation angewendet. Naldemedin darf wegen der Gefahr einer gastrointestinalen Perforation nicht bei Patienten mit bekannter oder vermuteter gastrointestinaler Obstruktion oder bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine wiederkehrende Obstruktion angewendet werden. Gastrointestinale Perforation wurde deshalb als neue Nebenwirkung mit der Häufigkeitsangabe „nicht bekannt“ hinzugefügt. Die Packungsbeilage wurde entsprechend aktualisiert.“ Der CHMP stimmte den wissenschaftlichen Schlussfolgerungen des PRAC zu.

Weitere Informationen sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.