Naltrexon

Anwendung

Indikationen

Naltrexon wird angewendet:

• als zusätzliche Behandlung innerhalb eines umfassenden Therapieprogramms einschließlich psychologischer Begleitung bei entwöhnten Patienten mit zuvor bestehender Opioidabhängigkeit
• zur Unterstützung der Abstinenz bei Alkoholabhängigkeit

Darüber hinaus ist Naltrexon in fixer Kombination mit Bupropion als Mysimba – ergänzend zu kalorienreduzierter Diät und körperlicher Bewegung – zum Gewichtsmanagement bei adipösen Erwachsenen (BMI ≥ 30 kg/m²) sowie bei übergewichtigen Erwachsenen (BMI ≥ 27 kg/m²) mit gewichtsbezogenen Begleiterkrankungen zugelassen.

Anwendungsart

Naltrexon ist in Form von Filmtabletten zur oralen Einnahme erhältlich und wird mit etwas Flüssigkeit eingenommen. Vor Therapiebeginn muss bei opioidabhängigen Patienten ein Naloxon-Provokationstest mit negativem Ergebnis durchgeführt werden; zusätzlich ist ein negativer Urintest auf Opioide obligat. Die Patienten müssen mindestens 7 bis 10 Tage nach Absetzen von Heroin und mindestens 10 Tage nach Absetzen von Methadon opioidfrei sein, bevor die Behandlung begonnen werden darf.

Wirkmechanismus

Naltrexon hemmt kompetitiv die Bindung von Morphin und anderen Opioiden an die Opioidrezeptoren und wirkt damit als nahezu reiner Opioidantagonist. Auf diese Weise werden die agonistischen Opioidwirkungen wie Euphorie, Miosis, Analgesie und Atemdepression aufgehoben oder verhindert. Bei zuvor opioidabhängigen Patienten unterbindet die Rezeptorblockade die belohnende Wirkung erneut konsumierter Opioide und unterstützt so die Abstinenz.

Der Wirkmechanismus bei Alkoholabhängigkeit ist nicht vollständig geklärt. Die verstärkende Wirkung des Alkoholkonsums wird vermutlich über eine Stimulation des endogenen Opioidsystems vermittelt, die Naltrexon abschwächt. Naltrexon wirkt nicht aversiv und löst bei Alkoholaufnahme keine Disulfiram-artige Reaktion aus. Der zentrale therapeutische Effekt scheint in einer Senkung des Risikos zu liegen, dass es nach Konsum einer begrenzten Menge Alkohols zu einem kompletten Rückfall mit unkontrolliertem Rauschtrinken kommt. Zudem scheint Naltrexon den primären Suchtdruck (Craving) zu reduzieren.

Pharmakokinetik

Resorption

Naltrexon wird nach oraler Anwendung rasch und vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Aufgrund eines erheblichen First-pass-Metabolismus liegt die absolute Bioverfügbarkeit bei etwa 11 %.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Naltrexon beträgt etwa 21 %. Der mittlere maximale Plasmaspiegel (C_max) liegt nach oraler Einnahme von 50 mg bei etwa 8,55 ng/ml.

Metabolismus

Naltrexon unterliegt einem erheblichen First-pass-Metabolismus. Hauptmetabolit ist 6-β-Naltrexol. Weder Naltrexon noch 6-β-Naltrexol werden durch humane CYP450-Enzyme metabolisiert; eine relevante Beeinflussung der Pharmakokinetik durch CYP-Inhibitoren ist daher unwahrscheinlich.

Elimination

Die Plasmahalbwertszeit von Naltrexon beträgt etwa 4 Stunden, die von 6-β-Naltrexol etwa 13 Stunden. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend renal: Innerhalb von 48 Stunden werden etwa 60 % einer oral applizierten Dosis als 6-β-Naltrexol, Hydroxy-Methoxy-Naltrexol und Naltrexon – größtenteils in glukuronidierter Form – mit dem Harn ausgeschieden. Die Halbwertszeit der Opioidrezeptor-Blockade liegt mit 72 bis 108 Stunden deutlich über der Plasmahalbwertszeit; bei einer Dosierung von 50 mg jeden zweiten Tag sind nach 48 Stunden noch 70 bis 80 % der Opiatrezeptoren blockiert.

Besondere Hinweise

Bei opioidabhängigen Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist mit einer erhöhten systemischen Verfügbarkeit zu rechnen. Bei kompensierter Leberzirrhose ist die AUC etwa um das Fünffache, bei dekompensierter Leberzirrhose um das Achtfache erhöht. Da Naltrexon und seine Metaboliten überwiegend renal eliminiert werden, ist auch bei eingeschränkter Nierenfunktion besondere Vorsicht geboten.

Dosierung

• Initialdosis (Opioidabhängigkeit): 25 mg Naltrexonhydrochlorid (eine halbe Tablette) am ersten Behandlungstag.
• Erhaltungsdosis: 50 mg pro Tag (eine Tablette), sowohl bei Opioidabhängigkeit als auch bei Alkoholabhängigkeit.
• Alternatives Dosierungsschema bei überwachtem Therapieverlauf: 100 mg montags und mittwochs sowie 150 mg freitags. Eine ausgelassene Dosis kann mit einer Tablette pro Tag bis zur nächsten Dosisanpassung nachgeholt werden.
• Dosisobergrenze: Tagesdosen über 150 mg werden nicht empfohlen, da sie das Risiko für Nebenwirkungen und Leberzellschädigungen erhöhen. Einzeldosen über 50 mg gehen mit einem erhöhten hepatotoxischen Risiko einher.
• Behandlungsdauer: Mindestens drei Monate; eine Verlängerung kann je nach individuellem Therapieverlauf erforderlich sein.
• Ältere Patienten: Die Unbedenklichkeit der Behandlung der Opioidabhängigkeit bei älteren Patienten ist nicht nachgewiesen.
• Kinder und Jugendliche: Die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren wird nicht empfohlen.
• Eingeschränkte Leberfunktion: Besondere Vorsicht ist geboten; eine Kontrolle der Leberfunktionswerte vor und während der Behandlung wird empfohlen.
• Eingeschränkte Nierenfunktion: Besondere Vorsicht ist geboten, da Naltrexon und seine Metaboliten hauptsächlich renal ausgeschieden werden.

Nebenwirkungen

• Sehr häufig: Schlafstörungen, Angstzustände, Nervosität, Kopfschmerzen, Unruhe, Bauchschmerzen, Übelkeit und/oder Erbrechen, Gelenk- und Muskelschmerzen, Asthenie
• Häufig: verminderter Appetit, Affektstörungen, Reizbarkeit, Schwindel, gesteigerter Tränenfluss, Tachykardie, Palpitationen, EKG-Veränderungen, Thoraxschmerzen, Durchfall, Verstopfung, Exanthem, verzögerte Ejakulation, erektile Dysfunktion, Durst, gesteigerte Energie, Schüttelfrost, Hyperhidrose
• Gelegentlich: Herpes im Mundbereich, Tinea pedis, Lymphadenopathie, Agitiertheit, Verwirrtheit, Halluzinationen, Depression, Paranoia, Desorientierung, Albträume, abnormale Träume, Störung der Libido, Tremor, Somnolenz, Sehstörung, Augenreizung, Photophobie, Schwellung des Auges, Augenschmerzen, Asthenopie, Ohrenbeschwerden, Ohrenschmerzen, Tinnitus, Drehschwindel, Blutdruckschwankungen, Hitzeflush, Verstopfung der Nase, Rhinorrhoe, Niesen, oropharyngealer Schmerz, gesteigerte Sputumsekretion, Nebenhöhlenerkrankung, Dyspnoe, Dysphonie, Husten, Gähnen, Flatulenz, Hämorrhoiden, Ulcus, trockener Mund, Leberfunktionsstörung, Bilirubinanstieg, Hepatitis, Seborrhoe, Juckreiz, Akne, Alopezie, Leistenbeschwerden, Pollakisurie, Dysurie, gesteigerter Appetit, Gewichtsverlust, Gewichtszunahme, Fieber, Schmerzen, peripheres Kältegefühl, Hitzegefühl
• Selten: Suizidgedanken, versuchter Suizid, idiopathische thrombozytopenische Purpura
• Sehr selten: Rhabdomyolyse
• Nicht bekannt: Nierenversagen

Unter der Behandlung mit Naltrexon kann es zu einem Anstieg der Leber-Transaminasen kommen, der nach Absetzen innerhalb einiger Wochen auf die Ausgangswerte zurückgeht.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Naltrexon zu beachten:

• Opioidderivate (Analgetika, Antitussiva, Substitutionsmedikation): Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen, da Naltrexon deren Wirkung blockiert. Im Notfall sind höhere Opioiddosen erforderlich, mit dem Risiko verstärkter und länger anhaltender Atemdepression sowie histaminvermittelter Effekte (Schwellungen des Gesichts, Juckreiz, generalisiertes Erythem, Bronchokonstriktion).
• Methadon (Substitutionsbehandlung): Bei gleichzeitiger Anwendung besteht das Risiko, Entzugssymptome auszulösen.
• Acamprosat: Naltrexon führt zu einer signifikant beschleunigten und erhöhten Resorption von Acamprosat; der zugrunde liegende Mechanismus ist nicht bekannt. Acamprosat hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Naltrexon oder 6-β-Naltrexol.
• Thioridazin: Es liegen Berichte über Lethargie und Schläfrigkeit nach gleichzeitiger Gabe vor.
• Neuroleptika (z. B. Droperidol), Barbiturate, Benzodiazepine, Anxiolytika (z. B. Meprobamat), Hypnotika, sedierende Antidepressiva (Amitriptylin, Doxepin, Mianserin, Trimipramin) und sedierende H1-Antihistaminika: Mögliche Wechselwirkungen sind zu berücksichtigen.

Wechselwirkungen mit Alkohol sind nicht bekannt. Da weder Naltrexon noch 6-β-Naltrexol über CYP450-Enzyme metabolisiert werden, ist eine Beeinflussung der Pharmakokinetik von Naltrexon durch CYP-Inhibitoren unwahrscheinlich.

Kontraindikationen

Naltrexon darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile
• schwerer Leberinsuffizienz oder akuter Hepatitis
• schwerer Nierenfunktionsstörung
• gleichzeitiger Anwendung von Opioid-Analgetika oder anderen opioidhaltigen Arzneimitteln
• opioidabhängigen Patienten ohne erfolgreichen Entzug oder unter Therapie mit Opioid-Agonisten (z. B. Methadon)
• akuten Opioid-Entzugssymptomen
• positivem Opioid-Nachweis im Urin oder nicht negativem Ergebnis im Naloxon-Provokationstest

Schwangerschaft

Klinische Erfahrungen zur Anwendung von Naltrexon während der Schwangerschaft liegen nicht vor; tierexperimentelle Studien zeigten Reproduktionstoxizität, deren klinische Relevanz beim Menschen nicht bekannt ist. Naltrexon sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen die möglichen Risiken überwiegt. Bei opioidabhängigen Schwangeren oder Schwangeren unter Substitutionstherapie mit Opioiden birgt die Anwendung das Risiko eines akuten Entzugssyndroms mit ernsten Folgen für Mutter und Fetus.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Naltrexon oder 6-β-Naltrexol beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Klinische Erfahrungen zur Anwendung während der Stillzeit liegen nicht vor. Naltrexon sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Verkehrstüchtigkeit

Naltrexon kann physische und psychische Fähigkeiten, die für das Führen von Kraftfahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen erforderlich sind, beeinträchtigen. Es können Schwindel und Somnolenz auftreten.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Naltrexon zu beachten:

• Auslösung eines Entzugssyndroms: Bei opioidabhängigen Patienten kann Naltrexon ein schweres Entzugssyndrom auslösen. Anzeichen und Symptome können sich innerhalb von 5 Minuten entwickeln und bis zu 48 Stunden anhalten; dabei wurden Konfusion, Somnolenz und Halluzinationen beobachtet. Vor Therapiebeginn sind daher ein negativer Naloxon-Provokationstest sowie eine ausreichende Opioidkarenz von mindestens 7 bis 10 Tagen (Heroin) bzw. mindestens 10 Tagen (Methadon) zu sichern.
• Lebensgefahr durch Opioid-Selbstverabreichung: Der Versuch, die Opioidblockade durch hohe Opioiddosen zu überwinden, kann zu lebensbedrohlichen Atem- und Kreislaufstörungen führen. Nach Abklingen der Naltrexonwirkung kann die Ansprechbarkeit auf Opioide zunehmen, was eine potenziell lebensbedrohliche Opioidvergiftung mit Beeinträchtigung von Atmung und Herz-Kreislauf-System begünstigen kann.
• Schmerztherapie unter Naltrexon: Im Notfall sollten regional-anästhesiologische Verfahren, eine Sedierung mit einem Benzodiazepin, nicht-opioidhaltige Analgetika oder eine Allgemeinanästhesie eingesetzt werden. Falls Opioide unverzichtbar sind, ist mit höherem Bedarf, verstärkter und länger anhaltender Atemdepression sowie histaminvermittelten Effekten zu rechnen; die Analgetikadosis muss patientenindividuell titriert und der Patient durch geschultes Personal überwacht werden.
• Hepatotoxizität: Naltrexon kann in höheren Dosen Leberzellschädigungen verursachen. Die Leberfunktionswerte sollten vor Beginn und regelmäßig während der Behandlung kontrolliert werden.
• Suizidrisiko: Bei Drogenmissbrauch besteht ein erhöhtes Suizidrisiko unabhängig vom Bestehen einer Depression; dieses Risiko wird durch die Behandlung mit Naltrexon nicht beseitigt.
• Beschleunigte Entgiftungsprogramme: Die Sicherheit von Naltrexon in beschleunigten Entgiftungsprogrammen ist nicht belegt.
• Therapieführung: Die Behandlung sollte ausschließlich von einem in der Behandlung opioid- und alkoholabhängiger Patienten erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Alternativen

Als mögliche Alternativen zu Naltrexon kommen folgende Wirkstoffe infrage:

Bei Opioidabhängigkeit:

• Buprenorphin – partieller μ-Opioidrezeptor-Agonist zur Substitutionsbehandlung
• Levomethadon – linksdrehendes Enantiomer des Methadons zur Substitutionstherapie
• Methadon – synthetisches Opioid zur Substitutionsbehandlung
  Bei Alkoholabhängigkeit:
• Acamprosat – modulierender Wirkstoff am glutamatergen System zur Rückfallprävention
• Disulfiram – Aldehyddehydrogenase-Inhibitor mit aversiver Wirkung bei Alkoholkonsum
• Nalmefen – Opioidrezeptor-Modulator zur Reduktion des Alkoholkonsums