Nebivolol

Nebivolol ist ein blutdrucksenkender Wirkstoff und wird angewendet zur Behandlung der Hypertonie (Bluthochdruck) und der Herzinsuffizienz (Herzschwäche). Das Antihypertensivum besitzt neben seiner Hemmung der ß1-Rezeptoren (Betablocker) auch gefäßerweiternde Eigenschaften.

ATC Code

C07AB12 - Nebivolol

Anwendung

Nebivolol wird angewendet zur Behandlung der:

essentiellen Hypertonie
chronischen Herzinsuffizienz

Anwendungsart

Nebivolol ist in Form von Tabletten zur oralen Anwendung auf dem deutschen Markt verfügbar.

Wirkmechanismus

Nebivolol liegt als Gemisch (Razemat) aus zwei Enantiomeren vor. Das D-Enantiomer ist ein kompetitiver und selektiver β₁–Rezeptorenblocker.

Das L-Enantiomer hat durch seine Wechselwirkung mit dem L-Arginin/Stickoxid-Stoffwechselweg leichte vasodilatierende Eigenschaften.

Pharmakokinetik

Nach oraler Anwendung werden beide Nebivolol-Enantiomere rasch resorbiert, wobei Nahrungsaufnahme keinen Einfluss auf die Resorption hat. Nebivolol wird umfassend, zum Teil zu aktiven Hydroxymetaboliten, metabolisiert. Nebivolol wird über alizyklische und aromatische Hydroxylierung, N-Dealkylierung und Glukuronidierung metabolisiert, zusätzlich werden Glukuronide der Hydroxymetaboliten gebildet.

Die Metabolisierung von Nebivolol durch aromatische Hydroxylierung unterliegt dem CYP2D6-abhängigen genetischen oxidativen Polymorphismus:

Bei schnellen Metabolisierern liegt die orale Bioverfügbarkeit von Nebivolol bei durchschnittlich 12 Prozent und ist nahezu vollständig bei langsamen Metabolisierern.
Die maximale Plasmakonzentration von unverändertem Nebivolol ist im Steady State und bei gleicher Dosierung bei langsamen Metabolisierern etwa 23-mal höher als bei schnellen Metabolisierern.
Die Dosierung von Nebivolol sollte immer auf die individuellen Erfordernisse des Patienten eingestellt werden: langsame Metabolisierer können geringere Dosen benötigen.
Die Eliminationshalbwertszeiten der Nebivolol-Enantiomere betragen bei den schnellen Metabolisierern im Mittel 10 Stunden. Bei den langsamen Metabolisierern sind diese 3- bis 5-mal länger.
Die Eliminationshalbwertszeiten der Hydroxymetaboliten beider Enantiomere betragen bei den schnellen Metabolisierern im Mittel 24 Stunden und sind bei den langsamen Metabolisierern ungefähr zweimal so lang.
Steady-State-Plasmaspiegel für Nebivolol werden bei den meisten Patienten (schnelle Metabolisierer) innerhalb von 24 Stunden und für die Hydroxymetaboliten nach mehreren Tagen erreicht.

Die Plasmakonzentrationen sind zwischen 1 und 30 mg dosisproportional.

Die Pharmakokinetik von Nebivolol ist altersabhängig. Beide Enantiomere sind im Plasma überwiegend an Albumin gebunden.

Die Plasmaeiweiß-Bindung beträgt für SRRR-Nebivolol 98,1 Prozent und für RSSS-Nebivolol 97,9 Prozent.

Eine Woche nach der Anwendung sind 38 Prozent der Dosis renal und 48 Prozent über die Faeces ausgeschieden. Die renale Elimination von unverändertem Nebivolol liegt unter 0,5 Prozent der Dosis.

Dosierung

Die Standarddosierung von Nebivolol beträgt 5 mg.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder bei Patienten über 65 Jahren beträgt die empfohlene Anfangsdosis 2,5 mg täglich.

Patienten mit Herzinsuffizienz beginnen mit 1,25 mg Nebivolol einmal täglich.

Die Plasmaspiegel von Nebivolol unterliegen einem CYP2D6-abhängigen genetischen oxidativen Polymorphismus: langsame Metabolisierer können geringere Dosen benötigen als schnelle Metabolisierer.

Der blutdrucksenkende Effekt wird nach etwa 1 bis 2 Wochen erreicht. Gelegentlich wird die optimale Wirkung erst nach 4 Wochen erreicht.

Die empfohlene Maximaldosis beträgt 10 mg Nebivolol einmal täglich.

Nebenwirkungen

Bei der Behandlung der Hypertonie mit Nebivolol sind folgende Nebenwirkungen häufig (≥ 1/100, <1/10) aufgetreten:

Kopfschmerz, Schwindel, Parästhesie
Dyspnoe
Obstipation, Übelkeit, Diarrhoe
Müdigkeit, Ödem

Wechselwirkungen

Die folgenden Wechselwirkungen gelten allgemein für β–Rezeptorenblocker:

Klasse-I-Antiarrhythmika (Chinidin, Flecainid, Disopyramid, Lidocain, Mexiletin, Propafenon): Die Wirkung auf die atrioventrikuläre Überleitungszeit kann potenziert und die negativ inotrope Wirkung kann verstärkt werden
Calciumantagonisten vom Verapamil/Diltiazem-Typ: Negative Wirkung auf die Kontraktilität und die atrioventrikuläre Erregungsleitung.
Zentral wirkende Antihypertensiva (Clonidin, Guanfacin, Moxonidin, Methyldopa): Verschlechterung der Herzinsuffizienz durch eine Herabsetzung des zentralen Sympathikotonus.
Klasse-III-Antiarrhythmika (Amiodaron): Die Wirkung auf die atrioventrikuläre Überleitungszeit kann potenziert werden.
Halogenierte flüchtige Anästhetika: Reflextachykardien können unterdrückt werden und das Risiko einer Hypotonie erhöht werden.
Insulin und orale Antidiabetika: Symptome einer Hypoglykämie (Palpitationen, Tachykardie) können maskiert werden.
Baclofen (Muskelrelaxans), Amifostin (Adjuvans in der Chemotherapie): stärkere Blutdrucksenkung möglich.
Digitalisglykoside: Die atrioventrikuläre Überleitungszeit kann verlängert werden. Klinische Studien mit Nebivolol zeigten jedoch keine Hinweise auf diese Wechselwirkung. Nebivolol beeinflusst nicht die Kinetik von Digoxin.
Calciumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ wie Amlodipin, Felodipin, Lacidipin, Nifedipin, Nicardipin, Nimodipin, Nitrendipin: Risiko einer Hypotonie kann erhöht werden.
Antipsychotika, Antidepressiva (trizyklische Antidepressiva, Barbiturate und Phenothiazine): Die blutdrucksenkende Wirkung kann verstärkt werden.
Sympathomimetika: Die Wirkung von Betablockern kann kompensiert werden. β-adrenerge Wirkstoffe können zu einer ungehinderten α-adrenergen Wirkung von Sympathomimetika führen, die sowohl α- als auch β-adrenerg wirken (Risiko von Bluthochdruck, schwerer Bradykardie und Herzblock).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

CYP2D6-Inhibitoren (z. B. Paroxetin, Fluoxetin, Thioridazin und Chinidin): erhöhte Plasmaspiegel von Nebivolol möglich und damit erhöhtes Risiko von übermäßiger Bradykardie und anderen Nebenwirkungen
Cimetidin: erhöht die Nebivolol-Plasmaspiegel, ohne jedoch die klinische Wirkung zu verändern.
Ranitidin: kein Einfluss auf die Pharmakokinetik von Nebivolol. Nebivolol und ein Antazidum können gemeinsam gegeben werden, wenn Nebivolol zu den Mahlzeiten und das Antazidum zwischen den Mahlzeiten eingenommen wird.
Nicardipin: Plasmaspiegel beider Substanzen leicht erhöht, ohne die klinische Wirkung zu verändern.
Alkohol, Furosemid oder Hydrochlorothiazid: Keine Beeinflussung der Pharmakokinetik von Nebivolol.
Warfarin: Nebivolol beeinflusst nicht die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Warfarin.

Kontraindikation

Nebivolol darf nicht angewendet werden bei:

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
Leberinsuffizienz oder Einschränkung der Leberfunktion
Akuter Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock oder Episoden einer Dekompensation der Herzinsuffizienz, die eine i.v.-Therapie mit inotropen Wirkstoffen erfordern
Sick-Sinus-Syndrom einschließlich SA-Block
AV-Block 2. und 3. Grades (ohne Herzschrittmacher)
Bronchospasmen und Asthma bronchiale in der Anamnese
unbehandeltem Phäochromozytom
metabolischer Azidose
Bradykardie (Herzfrequenz unter 60 Schlägen pro Minute vor Therapiebeginn)
Hypotonie (systolischer Blutdruck <90 mmHg)
schweren peripheren Durchblutungsstörungen

Schwangerschaft

Nebivolol hat pharmakologische Wirkungen, die sich negativ auf eine Schwangerschaft und/oder den Fetus bzw. das Neugeborene auswirken können. Allgemein ist bekannt, dass Betablocker die Durchblutung der Plazenta vermindern, was mit Wachstumsverzögerung, intrauterinem Tod, Fehlgeburt und vorzeitigen Wehen in Zusammenhang gebracht wurde. Beim Fetus und Neugeborenen können unerwünschte Wirkungen, wie z. B. Hypoglykämien und Bradykardien, auftreten. Wenn eine Therapie mit Betablockern nötig ist, sollten β_1-selektive Rezeptorenblocker bevorzugt werden.

Stillzeit

Die meisten Betablocker, insbesondere lipophile Verbindungen, wie Nebivolol und seine aktiven Metaboliten, gehen in die Muttermilch über. Daher wird das Stillen während der Nebivolol-Behandlung nicht empfohlen

Verkehrstüchtigkeit

Pharmakodynamische Studien haben gezeigt, dass Nebivolol die psychomotorische Funktion nicht beeinflusst. Wenn Fahrzeuge geführt oder Maschinen bedient werden, sollte beachtet werden, dass es manchmal zu Schwindel und Müdigkeit kommen kann.

Alternativen

Nebivolol zeichnet sich durch seinen zweifachen Wirkmechanismus aus. Zum einen blockiert es β₁-Rezeptoren und zum anderen hat es einen gefäßerweiternden Effekt. Weitere Betablocker, die auch über vasodilatierende Eigenschaften verfügen sind: