Niraparib

Anwendung

Niraparib wird als Monotherapeutikum zur Erhaltungstherapie bei adulten Patientinnen mit folgenden Indikationen verwendet:

• fortgeschrittenes Platin-sensibles, gering differenziertes seröses Karzinom der Ovarien, einschließlich Karzinom der Tuben und primäre Peritonealkarzinose.

Niraparib wird bei Patientinnen mit einem Rezidiv angewendet, die sich unter einer Platin-basierten Chemotherapie komplett oder partiell in Remission befinden.

Wirkmechanismus

Niraparib inhibiert die Poly-ADP-Ribose-Polymerase-Enzyme 1 und 2. Diese PARP-Enzyme spielen bei der DNA-Reparatur eine zentrale Rolle. In-vitro-Studien legen nahe, dass die zytotoxischen Eigenschaften von Niraparib auf einer Hemmung der enzymatischen Aktivität der PARP beruhen. Zudem werden wohl vermehrt PARP-DNA-Komplexe gebildet, das letztlich zu einer DNA-Schädigung, Apoptose und Zelltod führt.

Eine erhöhte Zytotoxizität wurde in Tumorzelllinien mit und ohne Defizienz der BRCA-1- und -2-Tumorsuppressorgene beobachtet. Bei von gering differenziertem serösem Ovarialkarzinom abgeleiteten orthotopen Xenograft-Tumoren verminderte Niraparib in Mausmodell-Versuchen das Tumorwachstum. Das galt gleichermaßen bei:

• Tumoren mit BRCA-1- und -2-Mutation
• Tumoren mit BRCA-Wildtyp, aber gleichzeitiger Defizienz von Genen der homologen Rekombination (HR)
• Tumoren mit BRCA-Wildtyp, ohne feststellbare HR Defizienz.

Pharmakokinetik

Nach oraler Nüchtern-Aufnahme einer Einzeldosis von Niraparib (300 mg) war Niraparib im Plasma innerhalb von 30 Minuten nachweisbar. Die mittlere Plasma-Maximalkonzentration (Cmax) wurde nach etwa 3 Stunden erreicht. Nach mehrfacher oraler Gabe von Niraparib in Dosierungen von 30 bis 400 mg einmal täglich akkumulierte der Wirkstoff auf etwa das 2- bis 3-Fache.

Die systemische Exposition (Cmax und AUC) gegenüber Niraparib stieg bei Erhöhung der Niraparib-Dosierung von 30 auf 400 mg proportional zur angewendeten Dosis. Die absolute Bioverfügbarkeit von Niraparib liegt bei etwa 73 Prozent. Das lässt auf einen minimalen First-Pass-Effekt schließen.

Die orale Gabe von 300 mg Niraparib zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit beeinflusste die Pharmakokinetik nur unwesentlich.

Nebenwirkungen

Sehr häufige Nebenwirkungen:

• Harnweginfektion
• Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie
• verminderter Appetit
• Schlaflosigkeit
• Kopfschmerzen, Schwindelgefühl
• Geschmacksstörung
• Palpitationen
• Hypertonie
• Dyspnoe, Husten, Nasopharyngitis
• Nausea, Emesis, Obstipation, Abdominalschmerzen, Diarrhoe
• Dyspepsie
• Rückenschmerzen, Arthralgie
• Ermüdung, Asthenie.

Häufige Nebenwirkungen:

• Bronchitis
• Konjunktivitis
• Leukopenie
• Hypokaliämie
• Angst, Depression
• Tachykardie
• Epistaxis
• Mundtrockenheit
• Aufblähung des Abdomens
• Schleimhautentzündung (einschließlich Mukositis), Stomatitis
• Photosensitivität, Ausschlag
• Myalgie
• peripheres Ödem
• erhöhte Konzentrationen von GGT, AST, ALT, Kreatinin und alkalischer Phosphatase
• Gewichtsabnahme.

Gelegentliche Nebenwirkungen:

• Panzytopenie.

Wechselwirkungen

Alle klinischen Studien zu Wechselwirkungen wurden ausschließlich bei Erwachsenen durchgeführt.

Die Kombination von Niraparib mit Impfstoffen oder immunsuppressiv wirkenden Arzneistoffen wurde nicht untersucht. Zur Kombination von Niraparib mit anderen zytotoxisch wirkenden Arzneimitteln gibt es nur begrenzte Daten. Daher ist bei der gemeinsamen Gabe von Niraparib mit Impfstoffen, Immunsuppressiva oder anderen zytotoxisch wirkenden Arzneimitteln Vorsicht angezeigt.

So wirken andere Arzneimittel auf Niraparib

Niraparib ist in-vivo ein Substrat von Carboxylesterasen (CEs) und UDP-Glucuronosyl-Transferasen (UGTs). Der oxidative Metablosimus von Niraparib ist in-vivo minimal. Dosisanpassungen sind deshalb auch nicht erforderlich, wenn gleichzeitig Arzneimittel eingenommen werden, die als Inhibitor oder Induktor von CYP-Enzymen wirken. CYP-Enzym-Inhibitoren sind beispielsweise Itraconazol, Ritonavir und Clarithromycin; gängige CYP-Enzym-Induktoren Rifampicin, Carbamazepin und Phenytoin.

Niraparib ist ein Substrat des P-Glycoproteins (P-gp) und des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP). Aufgrund der hohen Permeabilität und Bioverfügbarkeit von Niraparib wird das Risiko für klinisch relevante Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die die Transportproteine inhibieren, als sehr unwahrscheinlich eingeschätzt. Daher ist auch keine Dosisanpassung erforderlich, wenn Niraparib zusammen mit P-gp-Hemmern wie Amiodaron und Verapamil oder BCRP-Hemmern wie Osimertinib, Velpatasvir und Eltrombopag eingenommen wird.

Niraparib ist kein Substrat:

• der Gallensalz-Exportpumpe (BSEP)
• von MATE 1 oder 2
• des Organo-Anion-Transporters 1B1 (OATP1B1) und 1B3 (OATP1B3)
• des Organo-Kation-Transporters 1 (OCT1).

Der wesentlich primäre Metabolit M1 ist Substrat der Enzyme von MATE 1 oder 2, jedoch kein Substrat von:

• P-gp, BCRP oder BSEP
• des Organo-Anion-Transporters 1B1 (OATP1B1) und 1B3 (OATP1B3)
• des Organo-Kation-Transporters 1 (OCT1).

Es sind keine Dosisanpassungen von Niraparib erforderlich, wenn der Wirkstoff in Kombination mit OATP1B1- oder OATP1B3-Hemmern wie Gemfibrozil und Ritonavir oder OCT1-Hemmern wie Dolutegravir gegeben wird.

Niraparib und M1 sind weder Substrate der Organo-Anion-Transporter 1 (OAT1) und 3 (OAT3) noch des Organo-Kation-Transporters 2 (OCT2). Deshalb muss die Dosis von Niraparib auch nicht angepasst werden, wenn es in Kombination mit OAT1-Hemmern wie Probenecid, OAT3-Hemmern wie Probenecid und Diclofenac oder OCT2-Hemmern wie Cimetidin und Chinidin gegeben wird.

So wirkt Niraparib auf andere Arzneimittel

Niraparib und M1 sind gleichsam keine Inhibitoren von aktiven, Substrate metabolisierenden CYP-Enzymen. Das gilt insbesondere für CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5.

Eine intrahepatische Hemmung von CYP3A4 ist nicht zu erwarten. Es gibt jedoch keinen Nachweis über eine mögliche intestinale Hemmung von CYP3A4 bei relevanten Niraparib-Konzentrationen. Daher ist Vorsicht angezeigt, wenn Niraparib zusammen mit aktiven Wirkstoffen gegeben werden soll, deren Stoffwechsel CYP3A4-abhängig ist. Das gilt insbesondere für Arzneistoffe mit einer geringen therapeutischen Breite, wie:

• Ciclosporin
• Tacrolimus
• Alfentanil
• Ergotamin
• Pimozid
• Quetiapin
• Halofantrin.

Niraparib und M1 sind in-vitro keine Induktoren von CYP3A4. In-vitro induziert Niraparib in hohen Konzentrationen geringfügig CYP1A2; eine klinische Relevanz dieser Wirkung kann nicht vollständig ausgeschlossen werden. M1 ist kein Induktor von CYP1A2. Daher wird besondere Vorsicht empfohlen, wenn Niraparib zusammen mit aktiven Wirkstoffen gegeben wird, deren Stoffwechsel CYP1A2-abhängig ist. Das gilt insbesondere für Wirkstoffe mit einer geringen therapeutischen Breite wie Clozapin, Theophyllin und Ropinirol.

Niraparib ist kein Inhibitor von BSEP. In-vitro wurde eine sehr schwache Hemmung von P-gp-bzw. BCRP beobachtet. Eine klinisch relevante Interaktion über eine Hemmung dieser Efflux-Transporter gilt zwar als unwahrscheinlich, kann aber nicht sicher ausgeschlossen werden. Daher sollte besondere Vorsicht walten, wenn Niraparib mit Substraten von BCRP kombiniert wird. Dazu zählen unter anderem die Wirkstoffe:

• Irinotecan
• Rosuvastatin, Simvastatin, Atorvastatin
• Methotrexat.

Niraparib ist ein Inhibitor von MATE1 und -2. Ein Anstieg der Plasmakonzentration von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind (beispielsweise Metformin), ist nicht auszuschließen.

Der wesentliche primäre Metabolit M1 ist nach derzeitigen Erkenntnissen kein Inhibitor von P-gp, BCRP, BSEP oder MATE1 und -2.

Niraparib und M1 sind keine Inhibitoren der folgenden hepatischen und renalen Aufnahme-Transporter.:

• Organo-Anion-Transporter 1B1 (OATP1B1) oder 1B3 (OATP1B3)
• Organo-Anion-Transporter 1 (OAT1) oder 3 (OAT3)
• Organo-Kation-Transporter 2 (OCT2).

In-vitro zeigte sich Niraparib jedoch als schwacher Inhibitor des Organo-Kation-Transporters 1 (OCT1). Daher ist Vorsicht angezeigt, wenn Niraparib gemeinsam mit aktiven Substanzen gegeben werden soll, deren Aufnahme über OCT1 vermittelt wird (beispielsweise Metformin).

Kontraindikation

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff darf Niraparib nicht eingenommen werden.

Wegen des Risikos einer Thrombozytopenie sollten Antikoagulantien und Arzneimittel, die die Thrombozytenzahl vermindern, nur zurückhaltend mit Niraparib kombiniert werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Niraparib sollte nicht für schwangere Frauen verordnet werden. Das gilt ebenso für Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung und für 1 Monat nach Einnahme der letzten Dosis, keine sichere Methode zur Empfängnisverhütung anwenden möchten. Bei allen Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Behandlung mit Niraparib ein Schwangerschaftstest durchgeführt und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Während der Behandlung mit Niraparib und zu Behandlungsbeginn sollten die Patientinnen nicht schwanger sein bzw. werden.

Zum Einsatz von Niraparib bei Schwangeren gibt es derzeit keine oder nur begrenzte Daten. Darüber hinaus wurden bislang keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität durchgeführt. Der Wirkungsmechanismus von Niraparib lässt jedoch Schädigungen des Embryos oder des Fetus vermuten, einschließlich letaler Wirkungen und teratogener Effekte.

Es ist nicht bekannt, ob Niraparib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Deshalb ist Stillen auch während der Behandlung und für 1 Monat nach Einnahme der letzten Dosis kontraindiziert.

Derzeit gibt es noch keine klinischen Daten zur Fertilität. Bei Ratten und Hunden wurde jedoch eine reversible Beeinträchtigung der Spermatogenese beobachtet.

Abbruch der Behandlung

Bei schweren und anhaltenden hämatologischen Toxizitäten sollte die Behandlung mit Niraparib unterbrochen werden. Bilden sich die hämatologischen toxischen Reaktionen nach einer Therapieunterbrechung nicht innerhalb von 28 Tagen zurück, sollte die Behandlung endgültig beendet werden. In einer Studie wiesen Patientinnen vor der Behandlung mit Niraparib folgende hämatologische Ausgangswerte auf:

• absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 Zellen/μl
• Thrombozytenzahl ≥ 100.000 Zellen/μl
• Hämoglobinkonzentration ≥ 9 g/dl.

In einer klinischen Studie mit Niraparib wurden während der Therapie hämatologische Nebenwirkungen wie Thrombozytopenie (inklusive Blutungen), Anämie und Neutropenie beobachtet. Alle Blutungen, die zusammen mit Thrombozytopenie auftraten, waren vom Schweregrad 1 oder 2. Es gab jedoch eine Ausnahme eines Ereignisses vom Schweregrad 3 (inklusive Petechien und Hämatomen), das gleichzeitig mit einer ausgeprägten Panzytopenie beschrieben wurde.

Wird bei laufender Therapie mit Niraparib ein myelodysplastisches Syndrom bzw. eine akute myeloische Leukämie (MDS/AML) diagnostiziert, sollte die Therapie abgebrochen werden. Gleichzeitig ist eine adäquate Behandlung einzuleiten. Bislang gab es bereits vereinzelte Fälle von MDS/AML, einschließlich tödlicher Verläufe. In der internationalen Phase-III-Schlüsselstudie (ENGOT-OV16) war die Häufigkeit von MDS/AML unter Niraparib (1,4 Prozent) jedoch mit der unter Placebo (1,1 Prozent) vergleichbar. Die Dauer der Behandlung mit Niraparib bei Patientinnen, die in der Folge ein MDS oder eine AML entwickelten, variierte zwischen 1 Monat und mehr als 2 Jahren. Alle Patientinnen hatten mehrere Zyklen einer Platin-haltigen Chemotherapie erhalten - viele von ihnen waren zudem mit weiteren DNA-schädigenden Substanzen und Bestrahlungen behandelt worden. Bei einigen Patientinnen fand sich anamnestisch eine Knochenmarkdysplasie.

Bei hypertensiven Krisen sollte die Behandlung mit Niraparib beendet werden. Das gilt auch, wenn eine klinisch relevante Hypertonie mit einer antihypertensiven Therapie nicht ausreichend kontrolliert werden kann. Während der Behandlung mit Niraparib sind Fälle von Hypertonien, einschließlich hypertensiver Krisen, bekannt. Es wird dringend empfohlen, eine vorbestehende Hypertonie vor Therapiebeginn mit Niraparib adäquat zu behandeln. Zudem sollte der Blutdruck während der Behandlung mit Niraparib im ersten Jahr monatlich und anschließend regelmäßig kontrolliert werden. Hohe Blutdruckwerte sind, falls erforderlich, mit Antihypertensiva oder durch eine Anpassung der Niraparib-Dosis zu behandeln.

Wichtige Hinweise

Während des ersten Monats der Behandlung wird eine einmal wöchentliche Kontrolle des großen Blutbilds empfohlen. Anschließend sollten monatliche Kontrollen über die nächsten 10 Monate folgen, danach in regelmäßigen Abständen.

Weitere Details zu diesem Wirkstoff können Sie der vorliegenden Fachinformation entnehmen.