Niraparib

Anwendung

Niraparib ist als Monotherapie indiziert zur Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patientinnen mit:

• fortgeschrittenem epithelialem high-grade Karzinom der Ovarien, der Tuben oder mit primärem Peritonealkarzinom der FIGO-Stadien III und IV, wenn nach einer platinbasierten Erstlinien-Chemotherapie ein komplettes oder partielles Ansprechen vorliegt.
• Rezidiv eines platinsensiblen, high-grade serösen epithelialen Ovarial-, Tuben- oder primären Peritonealkarzinoms, die sich nach einer platinbasierten Chemotherapie in kompletter oder partieller Remission befinden

Zudem wird die Fixkombination Niraparib und Abirateron (Akeega) in Kombination mit Prednison oder Prednisolon angewendet:

• zur Behandlung erwachsener Patienten mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) und BRCA1/2-Mutationen (in Keimbahn und/oder somatisch) in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT)
• zur Behandlung erwachsener Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) und BRCA1/2-Mutationen (in Keimbahn und/oder somatisch), bei denen eine Chemotherapie klinisch nicht indiziert ist.

Anwendungsart

Niraparib wird oral angewendet. Die Filmtabletten sollen einmal täglich möglichst zur gleichen Tageszeit eingenommen werden. Die Einnahme unmittelbar vor dem Schlafengehen kann Übelkeit vermindern. Niraparib wird entweder nüchtern, mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit, oder zusammen mit einer leichten Mahlzeit eingenommen.

Wirkmechanismus

Niraparib

Niraparib ist ein Inhibitor der Poly(ADP-Ribose)-Polymerasen PARP-1 und PARP-2. Diese Enzyme sind an der DNA-Reparatur beteiligt. Die Hemmung führt zur Akkumulation von DNA-Schäden, zur Bildung stabiler PARP-DNA-Komplexe (PARP-Trapping) und schließlich zum Zelltod, insbesondere in Tumorzellen mit Defekten der homologen Rekombinationsreparatur (HRR), etwa bei BRCA1/2-Mutationen.

Akeega

Akeega kombiniert die Wirkstoffe Niraparib und Abirateronacetat mit komplementären antitumoralen Wirkmechanismen. Die Kombination richtet sich gezielt gegen zwei zentrale onkogene Abhängigkeiten bei metastasiertem Prostatakarzinom mit HRR-Genmutationen, insbesondere BRCA1/2-Mutationen: die gestörte DNA-Reparatur und die androgenabhängige Tumorproliferation.
Abirateron hemmt selektiv das Enzym CYP17, das für die Androgenbiosynthese erforderlich ist. Dadurch wird die Bildung von Testosteron in Hoden, Nebennieren und Tumorgewebe stark reduziert.

Durch die kombinierte Anwendung werden sowohl die androgenabhängige Signalübertragung als auch die Fähigkeit der Tumorzellen zur Reparatur von DNA-Schäden gleichzeitig gehemmt. Dies kann die antitumorale Wirksamkeit insbesondere bei Prostatakarzinomen mit HRR-Defekten verstärken. Die CYP17-Hemmung führt zudem zu einer erhöhten Mineralokortikoidproduktion, wodurch Nebenwirkungen wie Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention auftreten können.

Pharmakokinetik

Resorption

• Nach oraler Gabe ist Niraparib innerhalb von etwa 30 Minuten im Plasma messbar. 
• Die maximale Plasmakonzentration wird nach etwa 3 bis 5 Stunden erreicht. 
• Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 73 %.
• Nach wiederholter täglicher Gabe kommt es zu einer etwa zwei- bis dreifachen Akkumulation des Wirkstoffs.
• Die kombinierte Anwendung von Niraparib und Abirateron in Akeega beeinflusst die Exposition der einzelnen Wirkstoffe nicht wesentlich.

Verteilung

• Niraparib weist eine moderate Plasmaproteinbindung von etwa 83 % auf.
• Aufgrund des großen Verteilungsvolumens von etwa 1.206 Liter verteilt sich Niraparib ausgeprägt im Organismus.

Metabolismus

• Niraparib wird überwiegend durch Carboxylesterasen metabolisiert.
• Dabei entsteht primär ein pharmakologisch inaktiver Hauptmetabolit (M1).
• Eine wesentliche Beteiligung klassischer CYP-Enzyme am Hauptmetabolismus wurde nicht beschrieben.

Elimination

• Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 44 bis 54 Stunden.
• Die apparente Gesamtclearance liegt bei etwa 15,9 Liter/Stunde.
• Die Ausscheidung erfolgt sowohl renal als auch hepatobiliär.
• Im Urin liegt Niraparib überwiegend in Form von Metaboliten vor.
• In den Fäzes wird ein erheblicher Anteil als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden.

Dosierung

Erstlinien-Erhaltungstherapie des Ovarialkarzinoms

Bei erwachsenen Patientinnen in der Erstlinien-Erhaltungstherapie beträgt die empfohlene Anfangsdosis in der Regel 200 mg Niraparib einmal täglich. Dies entspricht zwei Filmtabletten zu je 100 mg.

Bei Patientinnen mit einem Körpergewicht von mindestens 77 kg und einem Thrombozytenausgangswert von mindestens 150.000/µl wird eine höhere Anfangsdosis empfohlen. Diese beträgt 300 mg Niraparib einmal täglich, entsprechend drei Tabletten zu je 100 mg.

Erhaltungstherapie beim rezidivierenden Ovarialkarzinom

Bei Patientinnen mit rezidivierendem Ovarialkarzinom beträgt die empfohlene Dosis 300 mg Niraparib einmal täglich. Dies entspricht drei Tabletten zu je 100 mg und einer Gesamttagesdosis von 300 mg.

Einnahmezeitpunkt

Niraparib sollte einmal täglich möglichst zur gleichen Tageszeit eingenommen werden. Eine Einnahme direkt vor dem Schlafengehen kann sinnvoll sein, um Übelkeit zu reduzieren.

Behandlungsdauer

Die Behandlung sollte fortgeführt werden, bis eine Krankheitsprogression auftritt oder nicht tolerierbare Toxizitäten eine Therapieanpassung beziehungsweise ein Absetzen erforderlich machen.

Vergessene Einnahme

Wurde eine Dosis vergessen, sollte keine zusätzliche Dosis eingenommen werden. Die nächste Einnahme erfolgt zum regulär vorgesehenen Zeitpunkt.

Dosismodifizierungen zum Umgang mit Nebenwirkungen

Dosisunterbrechungen und Dosisreduktionen sind insbesondere bei hämatologischen und schweren nicht hämatologischen Nebenwirkungen vorgesehen:

Anfangsdosis 200 mg:

• Erste Dosisreduktion: 100 mg/Tag
• Zweite Dosisreduktion: Absetzen von Niraparib

Anfangsdosis 300 mg:

• Erste Dosisreduktion: 200 mg/Tag 
• Zweite Dosisreduktion: 100 mg/Tag 

Nebenwirkungen

Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Niraparib auftreten können, zählen:

• Harnweginfektion
• Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie, Leukopenie
• verminderter Appetit
• Schlaflosigkeit
• Kopfschmerzen, Schwindelgefühl
• Palpitationen
• Hypertonie
• Dyspnoe, Husten, Nasopharyngitis
• Nausea, Emesis, Obstipation, Abdominalschmerzen, Diarrhoe, Dyspepsie
• Rückenschmerzen, Arthralgie
• Ermüdung, Asthenie.

Die vollständigen Angaben können der jeweiligen Fachinformation entnommen werden.

Wechselwirkungen

Klinische Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen von Niraparib liegen nicht vor. Das Interaktionspotenzial beruht daher vor allem auf präklinischen bzw. In-vitro-Daten.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Niraparib mit Impfstoffen oder immunsuppressiv wirkenden Arzneimitteln wurde nicht untersucht. Auch zur Kombination mit anderen zytotoxischen Substanzen liegen nur begrenzte Daten vor. Daher sollte Niraparib in diesen Kombinationen nur mit Vorsicht angewendet werden.

CYP1A2-Substrate

Niraparib induziert CYP1A2 in vitro. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Wirkstoffen, die über CYP1A2 metabolisiert werden, ist Vorsicht geboten. Dies gilt insbesondere für Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite, zum Beispiel Clozapin, Theophyllin oder Ropinirol.

Transporter-vermittelte Wechselwirkungen

Niraparib hemmt in vitro verschiedene Efflux- und Aufnahmetransporter, darunter P-gp, BCRP sowie MATE1/2K. Eine klinisch relevante Erhöhung der systemischen Exposition entsprechender Substrate kann nicht ausgeschlossen werden.

P-gp-Substrate

Bei P-gp-Substraten, die empfindlich auf eine intestinale P-gp-Hemmung reagieren, ist Vorsicht angezeigt. Dies betrifft beispielsweise Dabigatranetexilat.

BCRP-Substrate

Bei gleichzeitiger Anwendung mit BCRP-Substraten kann eine erhöhte systemische Exposition nicht ausgeschlossen werden. Vorsicht ist daher unter anderem bei Irinotecan, Rosuvastatin, Simvastatin, Atorvastatin und Methotrexat erforderlich.

MATE1/2K-Substrate

Niraparib kann die Plasmakonzentrationen von Metformin erhöhen. Bei Patienten, die Metformin erhalten, sollten die Blutzuckerwerte insbesondere beim Beginn oder Absetzen einer Niraparib-Therapie engmaschig überwacht werden. Eine Anpassung der Metformin-Dosis kann erforderlich sein.

Kontraindikation

Die Anwendung von Niraparib ist generell kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Stillen

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Niraparib in der Schwangerschaft liegen keine oder nur sehr begrenzte Daten vor. Aufgrund des Wirkmechanismus ist jedoch davon auszugehen, dass Niraparib den Embryo oder Fetus schädigen kann. Dabei sind auch schwerwiegende Folgen wie embryo- oder fetotoxische, letale sowie teratogene Effekte möglich. Niraparib sollte daher während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Niraparib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Aufgrund des potenziellen Risikos für den gestillten Säugling ist Stillen während der Behandlung mit Niraparib kontraindiziert. Dies gilt auch für den Zeitraum von einem Monat nach Einnahme der letzten Dosis.

Verkehrstüchtigkeit

Niraparib kann die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen mäßig beeinträchtigen. Bei Asthenie, Müdigkeit, Schwindel oder Konzentrationsstörungen ist entsprechende Vorsicht erforderlich.

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von Niraparib sind folgende Warnhinweise zu beachten:

Hämatologische Nebenwirkungen

Unter Niraparib können Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie auftreten. Ein erhöhtes Risiko für schwere Thrombozytopenien besteht bei niedrigem Körpergewicht oder niedrigen Thrombozytenausgangswerten. Blutbildkontrollen werden im ersten Monat wöchentlich, danach monatlich und später regelmäßig empfohlen. Bei anhaltender schwerer hämatologischer Toxizität trotz Therapieunterbrechung sollte Niraparib abgesetzt werden.

Myelodysplastisches Syndrom (MDS) und akute myeloische Leukämie (AML)

Unter Niraparib wurden Fälle von MDS und AML berichtet, teils mit tödlichem Verlauf. Bei Verdacht oder anhaltenden hämatologischen Auffälligkeiten sollte eine hämatologische Abklärung erfolgen. Bei bestätigter Diagnose ist Niraparib dauerhaft abzusetzen.

Hypertonie

Niraparib kann Hypertonien bis hin zu hypertensiven Krisen verursachen. Eine bestehende Hypertonie sollte vor Therapiebeginn kontrolliert sein. Der Blutdruck ist anfangs engmaschig und danach regelmäßig zu überwachen. Bei hypertensiver Krise oder nicht kontrollierbarer Hypertonie sollte Niraparib abgesetzt werden.

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom

Unter Niraparib wurde selten ein posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) beschrieben. Mögliche Symptome sind Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Sehstörungen oder kortikale Blindheit. Die Diagnose sollte vorzugsweise mittels MRT bestätigt werden. Bei PRES ist Niraparib abzusetzen.

Schwangerschaft und Kontrazeption

Niraparib sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter benötigen vor Therapiebeginn einen Schwangerschaftstest und müssen während der Behandlung sowie sechs Monate nach der letzten Dosis zuverlässig verhüten.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei schwerer Leberfunktionsstörung kann die Niraparib-Exposition erhöht sein. Betroffene Patienten sollten sorgfältig überwacht werden.

Alternativen

Therapeutische Alternativen richten sich nach Therapielinie, BRCA- und HRD-Status, Vortherapien, Remissionsstatus und Zulassungssituation. In der Erhaltungstherapie des Ovarialkarzinoms kommen je nach klinischem Kontext andere PARP-Inhibitoren wie Olaparib sowie antiangiogene Strategien mit Bevacizumab in Betracht. Alternativ kann abhängig von Rezidivsituation, Allgemeinzustand und Patientenpräferenz eine platinbasierte Chemotherapie, eine nicht platinbasierte Systemtherapie oder eine bestmögliche supportive Behandlung angezeigt sein.