Nirmatrelvir

Anwendung

Indikationen

Nirmatrelvir wird ausschließlich in fixer Kombination mit Ritonavir angewendet; das Kombinationspräparat ist unter dem Namen Paxlovid zugelassen. Angewendet wird es zur Behandlung einer Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) bei Erwachsenen und Kindern ab sechs Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg, die keine zusätzliche Sauerstoffzufuhr benötigen und ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf haben.

Anwendungsart

Nirmatrelvir ist als pinkfarbene Filmtablette zu 150 mg erhältlich und wird zusammen mit der weißen Ritonavir-Filmtablette zu 100 mg eingenommen. Beide Wirkstoffe müssen gleichzeitig eingenommen werden; ohne Ritonavir erreicht Nirmatrelvir keine therapeutisch ausreichenden Plasmakonzentrationen. Die Tabletten werden unabhängig von den Mahlzeiten im Ganzen geschluckt und nicht gekaut, zerbrochen oder zerdrückt. Die Behandlung soll so früh wie möglich nach der COVID-19-Diagnose und innerhalb von fünf Tagen nach Symptombeginn beginnen.

Wirkmechanismus

Nirmatrelvir und Ritonavir wirken auf grundlegend unterschiedliche Weise: Gegen das Virus wirkt allein Nirmatrelvir, während Ritonavir nur den Wirkstoffspiegel von Nirmatrelvir stabil hält.

• Nirmatrelvir – die antivirale Komponente: Nirmatrelvir ist ein peptidomimetischer Inhibitor der SARS-CoV-2-Hauptprotease (Mpro), die auch als 3C-ähnliche Protease (3CLpro) oder nsp5-Protease bezeichnet wird. Diese Protease zerschneidet die viralen Polyproteinvorläufer in funktionsfähige Einzelproteine – ein Schritt, den SARS-CoV-2 für seine Vermehrung benötigt. Indem Nirmatrelvir das Enzym blockiert, unterbleibt diese Verarbeitung und die Virusreplikation wird unterbrochen.
• Ritonavir – der pharmakokinetische Verstärker: Ritonavir hemmt den Abbau von Nirmatrelvir über das Leberenzym CYP3A4. Ohne diese Hemmung würde Nirmatrelvir zu rasch verstoffwechselt und der Plasmaspiegel zu niedrig. Ritonavir hat in dieser Anwendung keine eigene Wirkung gegen SARS-CoV-2; es wurde ursprünglich als HIV-Protease-Inhibitor entwickelt und dient hier ausschließlich als Booster.

Pharmakokinetik

Resorption

• Nach einer Einzeldosis von 300 mg Nirmatrelvir zusammen mit 100 mg Ritonavir erreicht Nirmatrelvir eine maximale Plasmakonzentration (C_max) von im Mittel 2,21 µg/ml; die AUC im Steady State liegt bei 23,01 µg·h/ml.
• Die maximale Konzentration wird im Median nach etwa drei Stunden erreicht.
• Eine fettreiche Mahlzeit erhöht die Nirmatrelvir-Exposition (C_max um 61 %, AUC um 20 %); Nirmatrelvir kann dennoch unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• Der Steady State ist an Tag 2 erreicht, mit einer etwa zweifachen Akkumulation.

Verteilung

• Die Plasmaproteinbindung von Nirmatrelvir beträgt 69 % (die von Ritonavir 98 bis 99 %).

Metabolismus

• Ohne Ritonavir wird Nirmatrelvir hauptsächlich über CYP3A4 verstoffwechselt.
• In Kombination mit Ritonavir wird dieser Abbau gehemmt, sodass im Plasma nahezu ausschließlich unverändertes Nirmatrelvir vorliegt.
• Ritonavir selbst wird überwiegend über CYP3A metabolisiert, mit einem Beitrag von CYP2D6.

Elimination

• Bei Anwendung mit Ritonavir wird Nirmatrelvir überwiegend unverändert über die Nieren ausgeschieden (49,6 % im Urin, 35,3 % in den Fäzes).
• Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Nirmatrelvir beträgt 6,1 Stunden.
• Ritonavir wird dagegen vorwiegend hepatobiliär ausgeschieden (ca. 86 % im Stuhl).

Besondere Hinweise

• Bei leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung nötig; bei mäßiger und schwerer Störung steigt die Nirmatrelvir-Exposition deutlich an (AUC um 87 % bzw. 204 %), sodass die Dosis reduziert werden muss.
• Bei mäßiger Leberfunktionsstörung ändert sich die Nirmatrelvir-Pharmakokinetik nicht relevant; bei schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde die Kombination nicht untersucht.
• Nirmatrelvir und Ritonavir gehen in geringem Umfang in die Muttermilch über (Milch-Plasma-Verhältnis 0,26 bzw. 0,07).
• Die Pharmakokinetik bei Kindern ab sechs Jahren mit mindestens 20 kg Körpergewicht ist nach Berücksichtigung des Gewichts mit der bei Erwachsenen vergleichbar.

Dosierung

Die empfohlene Dosis für Erwachsene beträgt 300 mg Nirmatrelvir (zwei 150-mg-Tabletten) zusammen mit 100 mg Ritonavir (eine 100-mg-Tablette) alle 12 Stunden über fünf Tage. Die Behandlung wird auch dann über die vollen fünf Tage abgeschlossen, wenn der Patient zwischenzeitlich stationär aufgenommen werden muss.

Kinder ab sechs Jahren

• ab 40 kg: 300 mg Nirmatrelvir + 100 mg Ritonavir alle 12 Stunden über fünf Tage (wie bei Erwachsenen)
• 20 bis unter 40 kg: 150 mg Nirmatrelvir + 100 mg Ritonavir alle 12 Stunden über fünf Tage

Nierenfunktionsstörung

• leicht (eGFR ≥60 bis <90 ml/min): keine Anpassung
• mäßig (eGFR ≥30 bis <60 ml/min): 150 mg Nirmatrelvir + 100 mg Ritonavir alle zwölf Stunden
• schwer (eGFR <30 ml/min, auch unter Hämodialyse): an Tag 1 einmalig 300 mg Nirmatrelvir + 100 mg Ritonavir, an Tag 2 bis 5 einmal täglich 150 mg Nirmatrelvir + 100 mg Ritonavir

Leberfunktionsstörung

Bei leichter oder mäßiger Störung (Child-Pugh A oder B) ist keine Anpassung erforderlich. Bei schwerer Störung (Child-Pugh C) darf Nirmatrelvir nicht angewendet werden.

Versäumte Dosis

Liegt der vorgesehene Einnahmezeitpunkt weniger als 8 Stunden zurück, wird die Dosis nachgeholt; liegt er mehr als 8 Stunden zurück, wird sie ausgelassen und mit der nächsten Dosis normal fortgefahren. Eine doppelte Dosis wird nicht eingenommen.

Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden für die Kombination Nirmatrelvir/Ritonavir erfasst und lassen sich meist nicht eindeutig einem der beiden Wirkstoffe zuordnen. Am häufigsten traten in klinischen Studien Geschmacksstörungen (4,6 %), Diarrhö (3,0 %), Kopfschmerzen (1,2 %) und Erbrechen (1,2 %) auf.

Häufig (≥1/100 bis <1/10)

• Geschmacksstörungen
• Kopfschmerzen
• Diarrhö
• Übelkeit
• Erbrechen

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100)

• Überempfindlichkeit
• Hypertonie
• Hautausschlag

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000)

• Anaphylaxie
• Stevens-Johnson-Syndrom
• toxisch-epidermale Nekrolyse
  Unter Ritonavir können darüber hinaus die Leberwerte ansteigen; in Einzelfällen wurden Hepatitis und Ikterus beschrieben (siehe Anwendungshinweise).

Wechselwirkungen

• Ursächlich ist überwiegend Ritonavir: Als starker Hemmstoff von CYP3A erhöht Ritonavir die Plasmaspiegel zahlreicher gleichzeitig eingenommener Arzneimittel, die über dieses Enzym abgebaut werden. Die für Ritonavir bekannten Arzneimittelwechselwirkungen gelten daher auch für die Kombination.
• CYP3A-Substrate mit geringer therapeutischer Breite: Bei Wirkstoffen, deren erhöhte Spiegel schwere oder lebensbedrohliche Reaktionen auslösen können, ist die Kombination kontraindiziert (siehe Kontraindikationen).
• CYP2D6-Substrate: Ritonavir hemmt zusätzlich CYP2D6, sodass die Spiegel entsprechender Wirkstoffe – etwa bestimmter Antidepressiva oder Antiarrhythmika – steigen können.
• CYP3A-Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut): senken die Nirmatrelvir- und Ritonavir-Spiegel und können das virologische Ansprechen aufheben; die Kombination ist hier kontraindiziert.
• P-gp-Substrate (z. B. Digoxin, Dabigatran): Ritonavir und Nirmatrelvir hemmen den Transporter P-gp, wodurch die Exposition solcher Wirkstoffe steigt.
• Eigenbeitrag von Nirmatrelvir: Nirmatrelvir kann zusätzlich die Transporter MDR1 (P-gp) und OATP1B1 hemmen; klinisch stehen aber die von Ritonavir ausgehenden Wechselwirkungen im Vordergrund.
• Hormonelle Kontrazeptiva: Ritonavir kann die Wirksamkeit kombinierter hormoneller Kontrazeptiva verringern (siehe Schwangerschaft).

Kontraindikationen

Nirmatrelvir darf in Kombination mit Ritonavir nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen Nirmatrelvir, Ritonavir oder einen der sonstigen Bestandteile
• gleichzeitiger Anwendung von Wirkstoffen, die stark über CYP3A abgebaut werden und bei erhöhten Spiegeln schwere oder lebensbedrohliche Reaktionen auslösen können – darunter Alfuzosin, Ranolazin, die Antiarrhythmika Dronedaron, Propafenon und Chinidin, Colchicin, Neratinib, Venetoclax, die Statine Lovastatin und Simvastatin, PDE-5-Inhibitoren wie Sildenafil, Ergotaminderivate sowie oral angewendetes Midazolam und Triazolam
• gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A-Induktoren, die zu einem Wirkverlust führen können – darunter Rifampicin, Apalutamid, Enzalutamid, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Johanniskraut

Schwangerschaft

Zur Anwendung bei Schwangeren liegen nur begrenzte Daten vor: Im Tierversuch senkte Nirmatrelvir bei Kaninchen das fötale Körpergewicht, bei Ratten zeigten sich keine schädlichen Effekte; für Ritonavir ergaben Daten vieler exponierter Schwangerer kein erhöhtes Fehlbildungsrisiko. Die Anwendung wird nur empfohlen, wenn der klinische Zustand sie erfordert. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für sieben Tage danach eine Schwangerschaft vermeiden. Da Ritonavir die Wirkung kombinierter hormoneller Kontrazeptiva abschwächen kann, ist zusätzlich bis zum ersten Menstruationszyklus nach Behandlungsende eine Barrieremethode oder eine andere wirksame Verhütung anzuwenden.

Stillzeit

Nirmatrelvir und Ritonavir gehen in geringem Umfang in die Muttermilch über. Ein Risiko für den gestillten Säugling lässt sich nicht ausschließen. Das Stillen sollte während der Behandlung und für 48 Stunden nach der letzten Dosis unterbrochen werden.

Verkehrstüchtigkeit

Nirmatrelvir in Kombination mit Ritonavir hat voraussichtlich keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Anwendungshinweise

• Arzneimittelwechselwirkungen (vor allem durch Ritonavir): Der überwiegende Teil der Wechselwirkungen geht von Ritonavir aus. Vor und während der Behandlung ist die gesamte Begleitmedikation zu prüfen; bei komplexer Medikation kann ein multidisziplinäres Vorgehen sinnvoll sein.
• Hepatotoxizität (durch Ritonavir): Unter Ritonavir können die Leberenzyme ansteigen; berichtet wurden auch Hepatitis und Ikterus. Bei vorbestehenden Lebererkrankungen ist Vorsicht geboten.
• Schwere Leberfunktionsstörung: Für Child-Pugh C liegen keine Daten vor; die Kombination darf hier nicht angewendet werden.
• Blutdruckanstieg: Beobachtet wurden meist leichte, vorübergehende Hypertonien. Insbesondere bei älteren Patienten wird eine regelmäßige Blutdruckkontrolle empfohlen.
• Risiko einer HIV-1-Resistenz (durch Ritonavir): Da Ritonavir ein HIV-Protease-Inhibitor ist, kann bei nicht erkannter oder unkontrollierter HIV-1-Infektion eine Resistenz gegen HIV-Protease-Inhibitoren entstehen.
• Überempfindlichkeitsreaktionen: Möglich sind Anaphylaxie sowie schwere Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch-epidermale Nekrolyse). Bei entsprechenden Anzeichen ist die Behandlung sofort abzubrechen.
• Lactose (in der Nirmatrelvir-Tablette): Die Nirmatrelvir-Tablette enthält Lactose. Patienten mit hereditärer Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten sie nicht einnehmen.
• Wiederanstieg der Viruslast: Nach Behandlungsende wurde ein erneuter Anstieg der Viruslast beschrieben, der nicht mit einem schweren Verlauf einherging.
• Zusätzliche Überwachung: Das Präparat unterliegt einer zusätzlichen behördlichen Überwachung; Verdachtsfälle von Nebenwirkungen sollen gemeldet werden.

Alternativen

Als mögliche Alternativen zu Nirmatrelvir kommen für die frühe Behandlung von COVID-19 bei Risikopatienten folgende Wirkstoffe infrage:

• Remdesivir: intravenöser Hemmstoff der viralen RNA-Polymerase, bei Risikopatienten als dreitägige Frühtherapie einsetzbar
• Molnupiravir: oral verfügbarer antiviraler Wirkstoff, der Fehler in das virale Genom einbaut; in der EU nicht zugelassen und daher nur eingeschränkt verfügbar

Die Auswahl richtet sich nach Verfügbarkeit, Nieren- und Leberfunktion sowie der Begleitmedikation, da Nirmatrelvir/Ritonavir ein hohes Wechselwirkungspotenzial hat.